NUDT5

该论文的第一作者Anne-SophieMarques说：“我们开发了一个基于细胞的平台，以加速NUDT5降解物的发现。

在牛津大学Huber实验室领导的一项专门的药物化学研究中，该团队设计、合成并优化了一种NUDT5降解剂工具包：从细胞中去除NUDT5的高选择性分子，以及结合NUDT5但不会引发其降解的匹配对照化合物，并将其与常规NUDT5抑制剂的效果进行了比较。

通过表明NUDT5通过非催化功能影响6-TG反应，该研究为理解为什么患者对硫代嘌呤治疗的反应不同开辟了新的途径，并展示了靶向蛋白质降解的独特力量，以揭示隐藏的生物功能。

这些发现表明，NUDT5通过非酶机制影响硫代嘌呤的敏感性，这种机制无法通过单独研究催化活性来检测。

为了研究NUDT5是否也是如此，研究人员转向了一种称为靶向蛋白质降解的新兴技术。

现在，奥地利科学院CeMM分子医学研究中心的研究人员与英国牛津大学(UniversityofOxford)、以色列的魏茨曼科学研究所(WeizmannInstituteofScience)和英国邓迪大学(UniversityofDundee)的合作者一起，在这一过程中发现了一个意想不到的参与者：蛋白质NUDT5。

NUDT15的缺失会增加对6-TG的敏感性，而NUDT5的耗竭则会产生相反的效果，使细胞对治疗更具抵抗力。

通过去除NUDT5而不是简单地抑制它，我们能够发现一个隐藏的生物学层，帮助确定细胞对临床重要药物的反应。

在牛津大学Huber实验室领导的一项专门的药物化学研究中，该团队设计、合成并优化了一种NUDT5降解剂工具包：从细胞中去除NUDT5的高选择性分子，以及结合NUDT5但不会引发其降解的匹配对照化合物，并将其与常规NUDT5抑制剂的效果进行了比较。

在这种情况下，这种区别是决定性的：去除NUDT5揭示了传统抑制剂错过的生物学。

结果令人震惊：虽然抑制NUDT5未能改变细胞对6-TG的反应，但蛋白质本身的降解保护了细胞免受药物的毒性作用。

该论文的第一作者LudwigBauer说：“随着研究结果的公布，很明显dNUDT5以剂量依赖的方式保护细胞免受6-硫鸟嘌呤的毒性。

结果令人震惊：虽然抑制NUDT5未能改变细胞对6-TG的反应，但蛋白质本身的降解保护了细胞免受药物的毒性作用。

NUDT15的缺失会增加对6-TG的敏感性，而NUDT5的耗竭则会产生相反的效果，使细胞对治疗更具抵抗力。