科学网—为一种已有数十年历史的白血病药物发现新的控制层
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2026-8-13 15:20
| 个人分类: 药物动态 | 系统分类: 海外观察
为一种已有数十年历史的白血病药物发现新的控制层
据奥地利科学院CeMM分子医学研究中心(CeMM Research Center for Molecular Medicine of the Austrian Academy of Sciences)报道（A new layer of control for a decades-old leukemia drug， https://medicalxpress.com/news/2026-08-layer-decades-leukemia-drug.html )，70多年来，药物6-硫鸟嘌呤（6-thioguanine简称6-TG）一直被用于治疗白血病。尽管其临床效果已被广泛研究，但科学家们仍在揭示决定细胞是屈服于药物还是在其攻击中存活的分子机制。
现在，奥地利科学院CeMM分子医学研究中心的研究人员与英国牛津大学(University of Oxford)、以色列的魏茨曼科学研究所(Weizmann Institute of Science)和英国邓迪大学(University of Dundee)的合作者一起，在这一过程中发现了一个意想不到的参与者：蛋白质NUDT5。他们的论文已经在《自然-通讯》(Nature Communications)杂志发表——Anne-Sophie M. C. Marques et al, Targeted Protein Degradation of NUDT5 Dissociates Catalytic Inhibition from Protein Loss in 6-Thioguanine Response, Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-74489-9. https://dx.doi.org/10.1038/s41467-026-74489-9
这一发现直接建立在Kubicek实验室和Huber实验室最近的一项突破之上。在那方面研究中，研究人员表明，NUDT5独立于其酶活性发挥关键的细胞功能。NUDT5不是主要作为催化剂，而是作为一种分子骨架，这有助于组织细胞代谢。这种不寻常的行为对重要的癌症药物的作用有直接影响。
“我们最初预计NUDT5会通过其酶活性影响6-TG，”来自CeMM的第一作者Tuan Anh Nguyen说。“相反，我们发现抑制酶的效果很小。重要的是蛋白质本身是否存在。”
当抑制不够时
大多数靶向酶的药物通过阻断其催化活性来发挥作用。为了研究NUDT5是否也是如此，研究人员转向了一种称为靶向蛋白质降解的新兴技术。这种方法不是抑制蛋白质，而是将其完全从细胞中去除。
该论文的第一作者Anne-Sophie Marques说：“我们开发了一个基于细胞的平台，以加速NUDT5降解物的发现。该平台有助于指导最终产生dNUDT5的药物化学工作，dNUDT5是我们最活跃的降解物。”Anne-Sophie Marques在牛津大学的工作为这一发现做出了贡献。
在牛津大学Huber实验室领导的一项专门的药物化学研究中，该团队设计、合成并优化了一种NUDT5降解剂工具包：从细胞中去除NUDT5的高选择性分子，以及结合NUDT5但不会引发其降解的匹配对照化合物，并将其与常规NUDT5抑制剂的效果进行了比较。结果令人震惊：虽然抑制NUDT5未能改变细胞对6-TG的反应，但蛋白质本身的降解保护了细胞免受药物的毒性作用。基因实验也产生了同样的结果。
牛津大学药物发现中心、该研究的合著者Kilian Huber教授说：“化学降解剂为我们提供了一种方法，可以将蛋白质作为酶的作用与它在细胞中的物理存在区分开来。在这种情况下，这种区别是决定性的：去除NUDT5揭示了传统抑制剂错过的生物学。”
这些发现表明，NUDT5通过非酶机制影响硫代嘌呤的敏感性，这种机制无法通过单独研究催化活性来检测。
该论文的第一作者Ludwig Bauer说：“随着研究结果的公布，很明显dNUDT5以剂量依赖的方式保护细胞免受6-硫鸟嘌呤的毒性。这是一个令人难以置信的激动人心的时刻。”
意想不到的对手
这项工作还揭示了NUDT5和NUDT15之间令人惊讶的关系，NUDT15是另一种已知会影响患者对硫代嘌呤药物反应的蛋白质。
NUDT15的缺失会增加对6-TG的敏感性，而NUDT5的耗竭则会产生相反的效果，使细胞对治疗更具抵抗力。结果表明，这两种蛋白质通过不同的机制运作，在某些方面甚至是相反的机制。
CeMM的首席研究员、通讯作者Stefan Kubicek说：“我们的研究结果表明，蛋白质可以具有完全独立于其酶活性的重要生物学功能。通过去除NUDT5而不是简单地抑制它，我们能够发现一个隐藏的生物学层，帮助确定细胞对临床重要药物的反应。”
尽管这些发现并没有立即指向新的治疗方法，但它们揭示了一种意想不到的机制，影响了一种广泛使用的白血病药物的活性。通过表明NUDT5通过非催化功能影响6-TG反应，该研究为理解为什么患者对硫代嘌呤治疗的反应不同开辟了新的途径，并展示了靶向蛋白质降解的独特力量，以揭示隐藏的生物功能。
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