ARID1A

ARID1A是SWI/SNF染色质重塑复合物的核心组分，在多种实体瘤中常发生功能缺失突变，长期被认为是经典抑癌基因。

另有病理队列研究发现ARID1A高表达与较短生存期及较高术后复发风险相关。

此外，在ICC临床样本中，研究人员发现肿瘤组织中ARID1AmRNA和蛋白水平均显著升高，且ARID1A高表达与患者较短的总生存期显著相关。

此外，阿卡波糖在ARID1A高表达肿瘤中的抑制效果更为明显，提示其可能具有基于ARID1A分层治疗的应用潜力。

团队整合临床队列、细胞模型、遗传修饰原位肝内胆管癌（IntrahepaticCholangiocarcinoma,ICC）小鼠模型、多组学测序、化合物虚拟筛选等多维度研究体系，揭示了ARID1A驱动ICC进展的新机制：ARID1A通过抑制AMPK介导的自噬-溶酶体降解途径稳定NICD1，持续激活Notch信号；

在原位ICC小鼠模型中，通过尾静脉水动力注射shTll1沉默肝脏内源性Tll1，可显著降低肿瘤负荷，减少CAF浸润和胶原沉积，进一步证实TLL1是ARID1A驱动ICC进展的重要下游因子。

鉴于TLL1在ARID1A驱动ICC进展中的关键作用，研究团队进一步探索靶向TLL1的干预策略。

此外，阿卡波糖在ARID1A高表达肿瘤中的抑制效果更为明显，提示其可能具有基于ARID1A分层治疗的应用潜力。

图：ARID1A通过抑制NICD1自噬-溶酶体降解激活Notch-TLL1轴，促进肝星状细胞活化和ICC进展。

GSEA分析进一步证实，ARID1A缺失导致Notch信号通路活性受到明显抑制。

团队整合临床队列、细胞模型、遗传修饰原位肝内胆管癌（IntrahepaticCholangiocarcinoma,ICC）小鼠模型、多组学测序、化合物虚拟筛选等多维度研究体系，揭示了ARID1A驱动ICC进展的新机制：ARID1A通过抑制AMPK介导的自噬-溶酶体降解途径稳定NICD1，持续激活Notch信号；

此外，在ICC临床样本中，研究人员发现肿瘤组织中ARID1AmRNA和蛋白水平均显著升高，且ARID1A高表达与患者较短的总生存期显著相关。

为解析ARID1A在ICC发生发展中的作用，研究人员构建了ARID1A敲低及过表达胆管癌细胞模型，并通过体内外功能实验发现ARID1A可促进ICC细胞生长和肿瘤形成。

为进一步探索ARID1A促进ICC进展的分子机制，研究团队对Arid1a敲除及对照小鼠ICC肿瘤组织开展转录组测序。

机制研究进一步揭示，ARID1A缺失增强AMPK磷酸化水平并激活自噬，促进NICD1与自噬接头蛋白P62结合，从而加速NICD1降解。

研究揭示ARID1A促进肝内胆管癌进展新机制

此外，阿卡波糖在ARID1A高表达肿瘤中的抑制效果更为明显，提示其可能具有基于ARID1A分层治疗的应用潜力。

综上所述，该研究揭示了ARID1A在NICD/AKT活化型ICC中作为微环境重塑调控因子的关键作用，阐明了肿瘤细胞内在信号异常驱动纤维化促癌微环境形成的新机制。

鉴于TLL1在ARID1A驱动ICC进展中的关键作用，研究团队进一步探索靶向TLL1的干预策略。

为解析ARID1A在ICC发生发展中的作用，研究人员构建了ARID1A敲低及过表达胆管癌细胞模型，并通过体内外功能实验发现ARID1A可促进ICC细胞生长和肿瘤形成。

然而，近年来的临床研究显示，ARID1A在ICC中的作用可能更为复杂：部分研究提示ARID1A突变与ICC患者不良预后相关；