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乳酸


分类

调控

未来,随着靶向乳酸代谢的小分子药物研发加速,将乳酸调控与现有免疫疗法有机结合,或将为改写肿瘤治疗格局提供强有力的武器。
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范式

从Gevers1977年首篇质疑,到Robergs2004年的系统论证,再到今天,对乳酸范式的纠错已耗时近半个世纪;
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生成

更进一步,丙酮酸还原为乳酸根的反应本身还要消耗一个H⁺——乳酸生成非但不产酸,反而是细胞的"除酸"机制,同时再生NAD⁺以维持高强度运动下糖酵解的持续运转。
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计算化学显示,高强度运动中ATP水解等反应的净H⁺释放量与乳酸生成量之比约为4.3:1——细胞释放的H⁺远超乳酸产量。
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长时间运动中游离脂肪酸和氨基酸的周转量远超剧烈运动数分钟的乳酸生成。
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代谢

介导

当前免疫治疗(如程序性死亡受体-1/程序性死亡配体-1(PD-1/PD-L1)抑制剂)在实体瘤中的响应率有限,其重要原因之一在于TME中乳酸介导的强力免疫抑制。
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面对实体瘤免疫治疗耐药的临床痛点,如何解除乳酸介导的“
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效果

未来,随着靶向乳酸代谢的小分子药物研发加速,将乳酸调控与现有免疫疗法有机结合,或将为改写肿瘤治疗格局提供强有力的武器。
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当前免疫治疗(如程序性死亡受体-1/程序性死亡配体-1(PD-1/PD-L1)抑制剂)在实体瘤中的响应率有限,其重要原因之一在于TME中乳酸介导的强力免疫抑制。
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该综述不仅为开发靶向乳酸生成(乳酸脱氢酶A(LDHA)抑制剂)、转运(MCT1/4抑制剂)及乳酰化修饰酶的新型药物绘制了清晰的理论图谱,也为乳酸作为肿瘤代谢负荷“
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同时,乳酸也可促进非组蛋白的乳酰化,改变其蛋白稳定性或功能,进而影响癌症进程。
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缺氧肿瘤细胞经单羧酸转运蛋白4(MCT4)外排乳酸,常氧肿瘤细胞经单羧酸转运蛋白1(MCT1)摄取乳酸并氧化供能,由此促进葡萄糖向缺氧细胞扩散以维持其存活。
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影响

图2乳酸对免疫细胞的调控作用。
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未来,随着靶向乳酸代谢的小分子药物研发加速,将乳酸调控与现有免疫疗法有机结合,或将为改写肿瘤治疗格局提供强有力的武器。
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该综述的突破性贡献在于,将乳酸的作用从单纯的代谢物提升至“
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