丙酮酸脱氢酶激酶1

本研究揭示了生长抑制因子5通过上调TIE1促进丙酮酸脱氢酶激酶1Y163位点磷酸化，进而抑制丙酮酸脱氢酶激酶1活性、激活丙酮酸脱氢酶E1亚基α

研究团队首先对生长抑制因子5过表达的A549肺癌细胞进行定量磷酸化蛋白质组学分析，鉴定到3647个磷酸化位点，其中丙酮酸脱氢酶激酶1的Y163位点磷酸化水平上调13.847倍（图1）。

为探究磷酸化丙酮酸脱氢酶激酶1Y163的功能，研究团队开展了一系列细胞实验。

为揭示生长抑制因子5调控丙酮酸脱氢酶激酶1Y163磷酸化的上游机制，研究团队通过酪氨酸激酶siRNA文库筛选发现，生长抑制因子5能上调酪氨酸激酶TIE1的表达（图5）。

为验证这一位点的临床意义，他们分析了98例肺腺癌患者的组织样本，发现肿瘤组织中磷酸化丙酮酸脱氢酶激酶1Y163的水平显著低于癌旁组织，且低表达与患者不良预后相关（图2）。

体外激酶实验证实，TIE1可直接磷酸化丙酮酸脱氢酶激酶1的Y163位点；

在动物实验中，研究团队构建了裸鼠皮下移植瘤模型，发现生长抑制因子5过表达的肿瘤体积显著小于对照组，而丙酮酸脱氢酶激酶1Y163F突变则恢复了肿瘤生长速度。

此外，磷酸化丙酮酸脱氢酶激酶1Y163作为潜在预后标志物，也为肺癌患者临床评估提供了新的参考指标。

相反，当丙酮酸脱氢酶激酶1的Y163位点突变为苯丙氨酸（模拟去磷酸化状态）时，生长抑制因子5对代谢的调控作用被完全逆转：丙酮酸脱氢酶E1亚基α

结果显示，生长抑制因子5过表达能显著促进丙酮酸脱氢酶激酶1Y163的磷酸化，进而导致丙酮酸脱氢酶E1亚基α

通过靶向生长抑制因子5-TIE1-丙酮酸脱氢酶激酶1Y163通路，有望逆转肿瘤细胞异常代谢，抑制其增殖和转移。

研究通过多种实验技术，从分子、细胞到动物水平，揭示了生长抑制因子5通过调控丙酮酸脱氢酶激酶1的磷酸化状态逆转Warburg效应并抑制肺癌进展的通路。

第四军医大学唐都医院张涛、苏海川及药学院张峰等在MedScience发表研究论文《ING5通过促进TIE1介导的丙酮酸脱氢酶激酶1第163位酪氨酸磷酸化，抑制肺癌细胞的有氧糖酵解》（ING5inhibitsaerobicglycolysisoflungcancercellsbypromotingTIE1-mediatedphosphorylationofpyruvatedehydrogenasekinase1atY163）。

本研究揭示了生长抑制因子5通过上调TIE1促进丙酮酸脱氢酶激酶1Y163位点磷酸化，进而抑制丙酮酸脱氢酶激酶1活性、激活丙酮酸脱氢酶E1亚基α

相反，当丙酮酸脱氢酶激酶1的Y163位点突变为苯丙氨酸（模拟去磷酸化状态）时，生长抑制因子5对代谢的调控作用被完全逆转：丙酮酸脱氢酶E1亚基α

结果显示，生长抑制因子5过表达能显著促进丙酮酸脱氢酶激酶1Y163的磷酸化，进而导致丙酮酸脱氢酶E1亚基α

通过靶向生长抑制因子5-TIE1-丙酮酸脱氢酶激酶1Y163通路，有望逆转肿瘤细胞异常代谢，抑制其增殖和转移。

本研究表明，生长抑制因子5（ING5）通过上调酪氨酸激酶TIE1促进丙酮酸脱氢酶激酶1（PDK1）的Y163位点磷酸化，此磷酸化负调控PDK1活性并激活丙酮酸脱氢酶E1亚基α

PDK1Y163磷酸化是ING5抑制肺癌细胞体外和体内侵袭性所必需的

免疫荧光和透射电镜结果显示，TIE1主要定位于细胞质和线粒体，为其与丙酮酸脱氢酶激酶1的相互作用提供了空间基础。