科学网—组织衰老细胞学基础：前列腺素E 2与组织驻留巨噬细胞调控器官老化
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2026-7-26 07:25
| 系统分类: 海外观察
人体衰老、前列腺素 E2与组织驻留巨噬细胞调控器官老化
人体衰老并不同步。不同细胞、组织与器官的退化速率存在差异，这种不均衡性或是人与人衰老进程各不相同的重要原因。厘清驱动细胞 —组织—器官衰老的共有通路与特有生物学通路，能够为实现健康长寿提供干预思路。本期《科学》264页刊登的谭等人的研究指出，氧化脂质前列腺素E2（PGE2）会削弱组织驻留巨噬细胞（TRM）清除衰老损伤中性粒细胞的能力；动物实验证实，阻断PGE2作用后，这一细胞“清扫”功能可恢复。该结论表明：器官衰老进程并非不可逆转，靶向特定通路干预能够延缓机体衰退。
氧化脂质是一类活性极强、局部起效、体内丰度较低的生物活性脂质，包含前列腺素（ PG）、白三烯、大麻素及相关衍生物。这类物质功能具有两面性：既能促进炎症，也可抑制炎症，还能差异化调节血管张力、细胞增殖与血栓生成。免疫细胞会大量合成氧化脂质，其中PGE2已被认定为免疫检查点分子：它可通过自身四种受体中的EP2、EP4两种，介导淋巴细胞耗竭。目前，多项癌症临床试验正在评估，抑制PGE2合成或阻断其信号通路，能否作为传统免疫检查点抑制剂的联合辅助疗法。
淋巴细胞合成氧化脂质的能力极弱，但巨噬细胞可大量生成该类物质，尤以 PGE2、血栓烷A2（TXA2）为主。PGE2除作用于局部微环境细胞外，还能调控巨噬细胞分化、吞噬能力与迁移功能。不过，不同巨噬细胞亚群在氧化脂质代谢调控中的具体作用，目前研究尚不充分。
谭团队利用小鼠模型证实：衰老组织驻留巨噬细胞表面 EP2受体表达上调，PGE2通过结合EP2，抑制巨噬细胞执行胞葬作用（清除衰老中性粒细胞的生理过程）。肝脏库普弗细胞、脾脏及骨髓来源的组织驻留巨噬细胞，该功能受损表现最为显著。
组织驻留巨噬细胞是体内占比极高的巨噬细胞亚群，在脑、肝、肺、肾组织中占巨噬细胞总量 60%~90%。这类细胞起源于卵黄囊，定植于机体发育形成的组织微环境，长期存活；伴随年龄增长，持续累积代谢损伤与炎症刺激。组织驻留巨噬细胞可由寿命较短的单核源性巨噬细胞（MDM）补充更新：单核源性巨噬细胞出生后由骨髓造血干细胞分化而来，并依据不同组织需求持续从外周循环募集。
为验证该现象带来的生理功能改变，谭团队特异性敲除表达 CX3CR1（趋化因子受体1，组织驻留巨噬细胞标志物）细胞的EP2基因。由于单核源性巨噬细胞也会少量表达CX3CR1，研究人员结合组织定居标志物TIM4对细胞分群区分，最终检测发现：表达EP2的巨噬细胞占巨噬细胞总比例从约80%降至40%，说明组织驻留巨噬细胞数量大幅减少。
驱动全身多器官衰老的核心机制
组织驻留巨噬细胞负责清除衰老中性粒细胞，避免后者释放毒性物质损伤组织；前列腺素 E2（PGE2）与EP2受体信号通路过度激活，会通过抑制整合素阻断胞葬作用。敲低EP2信号通路，可逆转小鼠多器官衰老表型。
敲除组织驻留巨噬细胞的 EP2基因后，小鼠多项衰老相关生理表型显著改善：全身炎症水平、空间与情景记忆、肌肉力量及衰弱状态、左心室收缩功能损伤、组织硬化与纤维化程度，均恢复至年轻健康小鼠水平。免疫细胞蛋白表达谱随年龄重塑，是造成全身广泛生理改变的关键线索；而清除高表达EP2的组织驻留巨噬细胞后，这种年龄相关的蛋白组紊乱也得到修复。
肝脏是变化最突出的器官：与肺、大脑不同，老年小鼠肝脏内组织驻留巨噬细胞占比从 75%~80%降至55%；敲低EP2信号后，该细胞群数量恢复。
研究团队对老年小鼠肝脏开展单细胞 RNA测序，将研究焦点锁定中性粒细胞。中性粒细胞是体内寿命最短的免疫细胞，测序分群得到四个亚群：其中Neu2、Neu3两个亚群在年轻小鼠体内几乎不存在，野生老年小鼠体内占比分别达到50%、30%；而EP2阳性巨噬细胞减少的小鼠体内，两类衰老中性粒细胞无明显扩增。
Neu2细胞会释放警报素（激活免疫应答的多肽）、诱发细胞周期停滞，表达衰老相关分泌表型（SASP）；Neu3细胞则伴随DNA损伤、中性粒细胞胞外诱捕网（NET）形成与细胞凋亡。以上证据说明，中性粒细胞是无菌衰老性炎症组织损伤的核心介导细胞。
生理状态下，组织驻留巨噬细胞通过胞葬作用清除衰老、凋亡、受损的中性粒细胞，阻断损伤扩散。谭等人证实：老年小鼠肝脏、脾脏、骨髓中，巨噬细胞 EP2信号通路会破坏胞葬功能，具体机制包括干扰转录调控、抑制β2整合素活化、阻碍细胞吞噬后的组织清除。敲除EP2阳性组织驻留巨噬细胞后，衰老中性粒细胞蓄积、中性粒细胞胞外诱捕网介导的组织损伤、旁分泌炎症与纤维化应激等衰老特征全部得到缓解。
研究转化临床的现实意义
谭团队证实，人类肝脏中 EP2、EP4受体表达水平会随年龄、疾病同步升高，但全基因组关联衰老研究尚未定位到该信号通路。值得注意的是，心血管疾病、哮喘等疾病中的氧化脂质通路也存在相似情况：靶向阻断通路特定蛋白已展现临床疗效，却未被衰老全基因组研究识别。
正如文章所述，一个关键待解问题：人体衰老组织驻留巨噬细胞是否同样存在衰老中性粒细胞胞葬功能缺陷？若确实存在，阻断 EP2受体能否修复该功能？
还有多项关键问题有待深入研究：
1. 实验仅使用单一EP2拮抗剂完成修复验证。EP2、EP4受体被配体激活后，下游信号通路存在部分重叠，均可介导淋巴细胞耗竭，但二者其他生理功能存在明显分化。小鼠肿瘤模型证实，同时敲除/拮抗两种受体，抗肿瘤效果优于单独干预其中任意一种；该通路还会影响免疫治疗所用CAR-T细胞的存活能力与肿瘤浸润效率。目前已有多种EP2、EP4选择性或双重拮抗剂可供研究。
2. 拮抗EP2/EP4是否会代偿性上调PGE2合成？过量PGE2可能结合EP1受体加重疼痛与炎症，或激活EP3受体诱发血小板聚集、血栓形成。评估面向老年人群的预防性疗法时，需充分考量该安全风险，明确治疗窗口。
另一开放性问题：激活衰老巨噬细胞 EP2受体的PGE2来源尚不明确。PGE2既可能由巨噬细胞自身合成，也可来自其他免疫细胞、邻近肝细胞或成纤维细胞。同时，阻断EP2会对其他免疫细胞产生何种连锁效应仍未阐明：
- 肿瘤微环境中，中性粒细胞EP2、EP4激活会诱导促炎表型，既可促癌也可抑癌；
- 关节炎病灶内PGE2促进中性粒细胞迁移，加剧关节破坏；
- 另有研究显示PGE2能够抑制损伤性中性粒细胞胞外诱捕网生成；
- EP2还可负向调控调节性T细胞，增强其在炎症性肠病中的组织保护作用。
该研究的科学价值不止局限于 PGE2通路。氧化脂质是强效免疫调节分子，不同氧化脂质的合成部位、作用场景各有差异。当下已有多种氧化脂质被证实是肿瘤免疫检查点分子；深入解析氧化脂质在细胞衰老中的调控作用，有望开辟全新健康衰老干预靶点。
编者摘要
炎症水平升高与衰老相伴相生，同时会加剧衰老组织的功能衰退。谭等人探究老年个体体内组织驻留巨噬细胞的改变，并阐释这类细胞如何诱发小鼠各类衰老表型（详见菲茨杰拉德撰写的评述文章）。研究发现，脂质信使分子前列腺素 E2在衰老组织驻留巨噬细胞中的信号通路活性显著上调。在小鼠多种组织中，抑制组织驻留巨噬细胞EP2信号通路升高，能够维持线粒体功能，减少衰老带来的各类有害损伤。组织驻留巨噬细胞可通过清除凋亡、受损细胞减轻炎症反应；阻断前列腺素E2信号通路后，巨噬细胞清除衰老中性粒细胞的能力得以恢复。以上结果说明，巨噬细胞功能异常、衰老中性粒细胞清除受阻，是衰老过程中组织功能受损的重要诱因。
——L·布莱恩·雷
结构化摘要
研究背景
衰老会同步造成全身多器官功能衰退，但介导该过程的核心细胞驱动机制尚不明确。组织驻留巨噬细胞（ TRM）是一类长寿命免疫细胞，在人体主要脏器巨噬细胞中占比60%～90%，依靠胞葬作用清除凋亡、衰老细胞，维持组织稳态。中性粒细胞是体内产量最高、寿命最短的白细胞（人体每日可生成超1000亿个），需要组织驻留巨噬细胞持续清除；未被及时清理的衰老中性粒细胞会释放蛋白酶、中性粒细胞胞外诱捕网，损伤组织并推动衰老进程。组织驻留巨噬细胞表达前列腺素E2（PGE2）受体EP2，衰老状态下该受体会抑制巨噬细胞代谢与吞噬能力。目前仍存在两大关键问题：组织驻留巨噬细胞胞葬功能缺陷是否会造成衰老中性粒细胞蓄积，进而诱发器官老化？抑制EP2信号通路能否修复巨噬细胞的清除功能？
研究思路
本研究构建两类老年小鼠模型：通过基因编辑特异性敲除组织驻留巨噬细胞的 EP2基因，或采用药物手段抑制EP2信号，以此明确组织驻留巨噬细胞功能异常如何诱发全身性器官衰老。组织驻留巨噬细胞是守护组织稳态的长效“屏障细胞”；EP2具备理想的干预靶点特质——衰老巨噬细胞中EP2表达上调，且会抑制细胞代谢与吞噬功能。
研究结合基因编辑、药物干预两种互补手段，验证修复巨噬细胞功能能否逆转器官衰老，同时筛选出巨噬细胞胞葬作用中受影响最显著的靶细胞。同步解析 EP2在巨噬细胞内发挥调控作用的分子环节，并将小鼠实验结论延伸至人体衰老组织样本开展验证。
实验结果
1. 基因特异性敲除老年小鼠组织驻留巨噬细胞EP2后，细胞线粒体健康状态、全身免疫稳态恢复，认知衰退、身体衰弱、肌少症、脂肪过度堆积、心功能损伤等衰老表型均逆转至年轻个体水平。
2. 血浆蛋白质组学分析证实，肝脏是衰老相关免疫紊乱最主要的来源器官。小鼠肝脏单细胞转录组测序、多器官流式细胞检测显示：各类具备胞葬功能的脏器中，衰老CXCR4阳性中性粒细胞会随年龄增长大量蓄积。
3. 这类衰老中性粒细胞存在多重损伤特征：表达衰老相关分泌表型（SASP）、DNA损伤应答通路激活、细胞周期抑制蛋白上调、中性粒细胞胞外诱捕网形成、抗凋亡程序启动；敲除EP2后，巨噬细胞可高效清除该类细胞。
4. 肝脏多重免疫荧光成像显示：衰老中性粒细胞周边实质细胞会受到旁分泌应激损伤。体外胞葬功能实验证明，相较于普通凋亡细胞，老年组织驻留巨噬细胞清除衰老中性粒细胞的能力受损最严重；敲除EP2或药物拮抗EP2均可同步恢复两种清除功能。
5. 分子机制层面：EP2信号通路会抑制整合素介导的巨噬细胞与衰老中性粒细胞黏附结合，阻断后续细胞吞噬过程。
6. 人体肝脏、心脏公共数据集分析显示：老年人体组织驻留巨噬细胞同样出现EP2表达上调、衰老中性粒细胞富集、巨噬细胞-中性粒细胞相互作用减弱，该调控通路在人与小鼠体内保守存在。
研究结论
本研究证实，组织驻留巨噬细胞内的 EP2信号通路是调控全身器官衰老的核心通路，其机制核心是抑制巨噬细胞清除衰老中性粒细胞。该结论重新定义衰老：衰老并非组织被动退化，而是细胞清除机制主动失效导致的病变。
伴随年龄增长，中性粒细胞会获得衰老相关特征，大量蓄积后通过两条通路造成组织损伤：一是中性粒细胞自身脱颗粒、释放胞外诱捕网产生直接损伤；二是旁分泌信号刺激周边实质细胞，诱发继发性应激损伤。
药物抑制 EP2可恢复组织驻留巨噬细胞的胞葬能力，加速衰老中性粒细胞清除。靶向拮抗EP2有望成为治疗衰老相关器官损伤、机体功能衰退的可行治疗策略。
机制示意图说明
敲除或抑制 EP2，可恢复组织驻留巨噬细胞清除衰老中性粒细胞的能力，延缓器官衰老
上图（老年未干预状态）：衰老组织驻留巨噬细胞中 EP2信号通路激活，①抑制整合素与衰老中性粒细胞表面配体结合（清除必需步骤）；②阻断巨噬细胞将衰老中性粒细胞吞噬至吞噬溶酶体；衰老中性粒细胞持续堆积，③发生脱颗粒、释放中性粒细胞胞外诱捕网；④通过旁分泌作用损伤周边实质细胞；⑤多重损伤叠加最终诱发器官衰老。
下图（ EP2敲除/药物拮抗干预后）：EP2通路被阻断，①整合素正常介导巨噬细胞与衰老中性粒细胞结合；②吞噬溶酶体顺利完成吞噬降解；进而抑制③中性粒细胞脱颗粒与胞外诱捕网释放、④旁分泌应激损伤，最终⑤延缓器官衰老进程。
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