视网膜母细胞瘤有望“滴眼药”抑制
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□特约记者 吕阿丽 郭睿琦
对于罹患视网膜母细胞瘤等眼后段疾病的患儿而言，治疗往往伴随着很多痛苦：侵入性操作带来的眼部损伤与心理阴影；化疗引发的全身不良反应；病情高危时甚至不得不摘除眼球，从此失去光明。如何在保住眼睛的同时，让患儿免受治疗之痛，是临床亟待解决的难题。
沈阳药科大学药学院张宇教授团队成功将外泌体应用于视网膜母细胞瘤的治疗，依靠无创眼底药物递送的全新策略实现对肿瘤的有效抑制。该项研究近日发表于《科学进展》（Science Advances）杂志。
“跨界”穿透眼部屏障
外泌体是从细胞内释放到细胞外的小囊泡，在细胞的信号传递中发挥重要作用。在一次跨学科的灵感碰撞中，研究团队发现了无创眼底药物递送突破口：既然外泌体能够帮助精子穿越生殖道的重重屏障，那么这种天然载体是否也能“跨界”穿透眼部屏障呢？这一大胆的科学联想，成为整个研究的起点。
基于这一设想，研究团队设计出一款滴眼液：以外泌体为核心载体，内部装载可响应肿瘤微环境的纳米酶系统，表面修饰具有主动靶向作用的叶酸分子。通过简单的滴眼给药，该滴眼液便能高效穿越眼部屏障，精准抵达病灶，实现对肿瘤的有效抑制。
具有三大核心突破
从生殖屏障到眼部屏障，一个“跨界”的灵感催生了一项无创眼底药物递送的全新策略。该项研究首次将外泌体应用于视网膜母细胞瘤的治疗，为保眼治疗开辟了一条安全、高效的新路径，让“无创治瘤、保眼有方”的愿景成为现实。
该研究的核心突破主要体现在以下三个方面。
第一，首次利用精液来源外泌体实现无创眼底药物递送，填补外泌体在非侵入性眼后段给药领域的空白。
研究证实，外泌体具有卓越的无创眼底递送能力。其通过可逆性开放眼部屏障，实现了角膜途径与结膜—巩膜—脉络膜途径的双通道渗透，形成对眼底病变部位的“全方位攻击”。蛋白质组学分析进一步揭示，外泌体的渗透作用与其表达的表皮生长因子蛋白密切相关。这一机制性发现为外泌体在眼后段递送中的广泛应用奠定了理论基础。
第二，构建碳量子点-二氧化锰-葡萄糖氧化酶纳米酶系统，实现对肿瘤细胞的选择性杀伤。
研究团队将具有高过氧化物酶样活性的近红外荧光碳点与二氧化锰纳米酶、葡萄糖氧化酶组装为纳米酶系统，并成功封装于外泌体中。该系统能够响应肿瘤微环境，消耗谷胱甘肽并持续产生过氧化氢，从而放大碳点介导的氧化应激效应，触发肿瘤细胞发生铁死亡与内源性凋亡。尤为重要的是，该系统可将自噬从细胞稳态保护机制逆转为细胞死亡驱动因素，激活外源性凋亡通路，最终诱导肿瘤细胞自我毁灭，实现高效、有选择性的肿瘤杀伤。
第三，可有效抑制肿瘤生长，阻止肿瘤扩散并保护眼底健康组织。
结合外泌体的“全方位攻击”递送策略与纳米酶系统诱导的肿瘤细胞自毁机制，并利用叶酸表面修饰增强肿瘤靶向性，该滴眼液在视网膜母细胞瘤原位小鼠模型中展现出显著的抗肿瘤效果。它不仅有效抑制了肿瘤生长及眼外扩散，同时保留了视网膜结构与功能。此外，借助碳点本身的近红外荧光特性，该滴眼液还可实现对肿瘤进展的实时监测。
眼后段疾病疗法新突破
该研究开创了外泌体介导的眼后段无创给药技术先河，拓展了仿生纳米酶在视网膜母细胞瘤治疗中的应用潜力。更重要的是，该研究为视网膜母细胞瘤等眼后段疾病的治疗带来了重要突破。
据悉，《自然》（Nature）杂志官网对该研究进行了头条报道。澳大利亚墨尔本贝克心脏与糖尿病研究所从事生物医学和分子蛋白质组学研究的研究员大卫·格林宁表示，滴眼液药物比眼内注射药物的侵入性更小。鉴于该研究目前只是概念验证，仍需进行进一步的人体试验，以验证不良反应的发生情况。
澳大利亚阿德莱德大学研究药物输送和纳米医学的研究员赵春霞表示，该技术可以帮助药物穿过其他类似的、难以突破的屏障（例如血脑屏障、黏膜屏障等），成功实现药物输送，有望在未来改善阿尔茨海默病等疾病的疗效。