科学网—核苷酸：充当“分子胶水”，还能感知自身浓度《自然》

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2026-7-22 05:45

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核苷酸：充当 “分子胶水”，还能感知自身浓度 《自然》

生物分子之间的相互作用，远远超过我们的想象。原来以为对单一分子的影响，现在扩展到多分子相互作用，大概其作用也不过就是各种分子之间弱相互作用力的干扰。展开联想，更为复杂高级的相互作用，一定存在。

已有研究证实，部分核苷酸可通过 “黏合”蛋白质调控代谢。那么细胞天然生成的其他小分子是否也具备类似功能？

过去十年涌现出一批极具发展前景的药物，即邻近诱导型药物。这类化合物不会直接抑制蛋白，而是拉近两种分子（通常是蛋白质）的距离，进而触发蛋白降解、蛋白修饰、蛋白激活等生物学效应。分子胶水是邻近诱导药物的一大类别，作用原理是稳定蛋白之间微弱、瞬时的相互作用 1。

《自然》期刊刊登的维图斯等人的研究 2指出：天然存在的嘌呤核苷酸可充当分子胶水；与此同时，临床使用至少70年的硫嘌呤类药物也具备相同作用。该研究结果揭示了代谢、营养感知与邻近驱动型生物调控之间未曾预料的关联。

原文：代谢物胶水介导嘌呤感知与化疗应答机制

Metabolite glues as a means of purine sensing and chemotherapeutic response

细胞会持续调整自身代谢以适应环境需求变化，为此必须实时监测关键代谢物的含量，并做出对应应答 3。嘌呤核苷酸是核酸的基本组成单元，其合成过程会消耗大量细胞资源。但长期以来，细胞如何感知自身嘌呤核苷酸浓度、并通过调控代谢通路做出反馈，相关机制始终不明。维图斯团队如今揭示了一套精妙调控机制。

研究发现， 嘌呤核苷酸会促使磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶（ PPAT） 与NUDT5蛋白形成复合物 ： PPAT是催化嘌呤核苷酸合成限速步骤的关键酶，而NUDT5会抑制这类代谢物生成。

当细胞内嘌呤核苷酸含量偏低时， PPAT保持活化状态，持续合成核苷酸；一旦核苷酸浓度升高，核苷酸分子自身会介导PPAT与NUDT5结合形成复合物，抑制PPAT活性，终止核苷酸合成（图1）。简言之，核苷酸本身成为调控自身合成的调控元件。

图 1 嘌呤核苷酸感知生物分子开关示意图

图示分子开关工作逻辑： PPAT活化时驱动嘌呤合成；嘌呤核苷酸与NUDT5共同结合PPAT，形成无活性复合物；当底物磷酸核糖焦磷酸（PRPP）结合后，复合物解离，酶活性恢复。

维图斯等人 2研究表明：细胞内嘌呤核苷酸浓度较低时，磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶（PPAT）保持活性，持续合成嘌呤核苷酸；随着核苷酸不断累积，其会介导PPAT与抑制蛋白NUDT5形成复合物，阻断嘌呤核苷酸进一步合成。研究证实，嘌呤核苷酸作为“分子胶水”稳定PPAT-NUDT5蛋白互作界面。

与之相反， PPAT的底物磷酸核糖焦磷酸（PRPP）会破坏该复合物，解除抑制作用。

硫嘌呤类药物代谢产物稳定复合物的能力远强于天然嘌呤核苷酸，这也解释了该经典药物为何能通过抑制嘌呤核苷酸合成发挥治疗效果，同时为研发改良型硫嘌呤类药物提供新思路。

为解析该反馈调控的分子基础，研究团队利用冷冻电镜（ cryo-EM）解析了结合一磷酸腺苷（AMP，一种嘌呤核苷酸）的PPAT-NUDT5复合物三维结构。结果显示，AMP像桥梁一样连接两个蛋白，稳定二者相互作用。

同时研究发现，嘌呤合成底物 PRPP与AMP结合同一蛋白位点，但会破坏蛋白复合物稳定性。

由此可见， PPAT-NUDT5系统构成一套分子开关：PRPP累积与嘌呤核苷酸累积对复合物形成起到完全相反的调控效果。

该机制与传统变构调节存在本质区别： 传统变构调节是代谢物通过改变单一蛋白构象调控其活性；而 AMP通过稳定抑制型PPAT-NUDT5复合物，形成负反馈环路，调控自身胞内浓度 。

值得关注的是，这套调控机制不只适用于细胞内源天然分子，临床药物同样可发挥类似作用。

两种广泛使用的硫嘌呤药物 ——6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤，进入人体后会转化为硫嘌呤代谢物。研究证实，这类代谢物稳定PPAT-NUDT5复合物的能力比AMP更强。

冷冻电镜结构显示，硫嘌呤代谢物虽与 AMP结合同一蛋白位点，但空间取向、分子相互作用模式存在差异，对复合物的稳定效果更突出。

该结果说明，硫嘌呤药物的治疗作用部分来源于抑制嘌呤核苷酸合成。从理论层面，该机制契合 2025年提出的LOCKTAC作用原理⁴：小分子将蛋白锁定在功能性复合物中，进而调控细胞生物学功能。

该研究提示，通过优化硫嘌呤衍生物的分子胶水活性，有望开发出疗效更优的新型药物。

内源小分子介导蛋白互作的现象最早在植物中得到充分证实：生长素、茉莉酸等植物激素通过诱导受体与下游调控蛋白结合，调控基因转录程序 1·⁵。

另一小分子肌醇六磷酸可稳定病毒外壳、信号通路、 DNA修复相关蛋白复合体，进一步证明小分子具备组装蛋白复合物的功能⁶·⁷。

本研究首次证实，人体内核心代谢物也能发挥同类分子胶水作用。此外，今年早些时候发表的多项研究 ⁸·⁹显示，细胞内小分子辅因子血红素可充当分子胶水，促进转录抑制蛋白BACH1降解。

综合上述研究可以得出结论： 自然界在演化中多次形成内源小分子，用以搭建、组织细胞蛋白网络 。

该研究也促使学界重新审视各类药物的作用机理。多款革命性药物在其邻近诱导活性被发现前就已投入临床，部分免疫调节药物便是典型代表 1；雷帕霉素、他克莫司、环孢素等天然免疫抑制剂，同样依靠稳定蛋白复合物发挥药效1。

硫嘌呤可结合内源代谢物共用的蛋白结合口袋，这一发现带来极具价值的猜想：许多已上市药物（尤其是天然产物及其衍生物），或许都是尚未被识别的邻近诱导剂。若猜想成立，现有成熟药物将迎来全新开发方向。

该研究最具深远意义的一点在于：嘌呤核苷酸只是冰山一角。细胞内存在数千种代谢物，绝大多数功能尚未完全阐明。这些代谢物或许不只是通过化学反应、信号通路调控细胞活动，还能依靠物理作用组装各类蛋白复合体。

进一步推测：数十年结构生物学研究发现的大量代谢物结合口袋，可能是演化形成的潜在 “胶水结合位点”，用于介导蛋白相互作用。倘若属实，细胞内还存在海量内源邻近调控机制等待发掘与转化。

后续研究可整合结构生物学、代谢物互作组学（鉴定细胞内与特定代谢物结合、应答的蛋白），以及检测代谢物诱导蛋白互作、稳定性、活性变化的体外实验。

多技术联用将帮助科研人员揭开这套隐藏的细胞调控层级，为研发仿生新一代分子胶水药物提供完整研发思路。

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