草药和膳食补充剂诱导的肝损伤：近期文献综述
草药和膳食补充剂诱导的肝损伤：近期文献综述 | MDPI Livers
论文标题：Herbal- and Dietary-Supplement-Induced Liver Injury: A Review of the Recent Literature
论文链接： https://www.mdpi.com/2673-4389/4/1/8
期刊名： Livers
期刊主页： https://www.mdpi.com/journal/livers
流行病学与疾病负担
草药及膳食补充剂相关肝损伤（herbal- and dietary-supplement-induced liver injury, HILI/HDS-induced liver injury）的报告病例及观察到的疾病负担近年来在美国及全球持续增加，但其真实发病率仍难准确估计，因为大量病例可能存在漏报与漏诊。美国NHANES数据显示，约49%的1岁以上人群及70%以上的71岁以上老年人使用膳食补充剂，其中仅23%由医疗人员推荐。DILIN登记资料显示，草药及膳食补充剂（HDS）目前约占或可达全部药物性肝损伤（DILI）病例的20%，已成为仅次于抗生素的第二大致病类别。美国急性肝衰竭（ALF）研究组数据显示，在2332例ALF病例中，HILI约占全部病因的1.8%；与非HDS所致ALF相比，HDS相关ALF患者对肝移植的需求接近增加一倍，而非HDS所致ALF则具有更高的无移植生存率。亚洲地区HILI负担更高：中国 台湾 一项历时9年的多中心前瞻性研究显示，约22%的DILI归因于草药及膳食补充剂，且HILI患者并发症与死亡率高于传统DILI患者；泰国研究则发现，在慢性肝病患者中，补充与替代药物占肝损伤病因的59%，在非慢性肝病组中占40%。COVID-19期间草药使用可能进一步增加，例如土耳其一项研究发现，46.1%的营养师曾推荐草药补充剂以预防COVID-19。
诊断方法与预后
HILI目前仍主要属于排除性诊断，需详细询问用药及补充剂使用史、建立暴露时间线，并排除病毒性肝炎、自身免疫性肝病等其他病因。Roussel Uclaf因果评估法（RUCAM）是目前应用最广泛的因果评估工具：≤0分基本排除相关性，1–2分为“不太可能”，3–5分为“可能”，6–8分提示“可能性较高（probable）”，>8分则为“高度可能（highly probable）”。近年来开发的电子化修订版（RECAM）在DILI评估中被认为不劣于RUCAM，但其在HILI中的验证仍有限。预后方面，在1979–2019年间采用RUCAM评估的已发表病例中，约94.5%的HILI患者恢复，约5%需肝移植，约2%死亡；然而DILIN数据提示，与传统DILI相比，HILI更容易导致严重结局。
常见致病补充剂的新证据
传统中药及吡咯里西啶生物碱（pyrrolizidine alkaloids, PAs）仍是重要致病类别。土三七（Gynura japonica）等含PAs草药可导致肝窦阻塞综合征（hepatic sinusoidal obstruction syndrome, HSOS），有综述估计，中国报道的HSOS病例中近89%与土三七相关。基于体重增加、肝大、腹水等临床表现的“南京标准”已被提出用于PA相关HSOS的诊断。何首乌（Polygonum multiflorum）的主要肝毒性成分被认为包括2,3,5,4′-四羟基二苯乙烯葡萄糖苷（TSG）和大黄素（EM），其机制涉及炎症、凋亡、胆汁酸代谢紊乱及药物代谢酶改变，并可能具有免疫介导特征。
近年来姜黄/姜黄素相关肝损伤报告有所增加。美国DILIN登记的10例经充分评估的病例显示，患者多为女性，以肝细胞型损伤为主；化学分析确认产品含姜黄，部分同时含有胡椒碱（piperine）。HLA分型发现7例携带HLA-B*35:01等位基因，提示遗传易感性。胡椒碱作为黑胡椒提取物，可显著提高姜黄素生物利用度，但其与肝损伤风险之间的直接因果关系尚未明确证实。
绿茶提取物相关肝损伤与HLA-B35:01存在明确关联，其主要活性成分为多酚儿茶素。一项约24,000人的大型研究发现，单纯饮用绿茶与肝酶异常之间无统计学显著关联，甚至可能降低肝酶水平；但作者并未否定绿茶提取物补充剂仍可能导致HILI。藤黄果（Garcinia cambogia）无论单独使用，还是与绿茶、南非醉茄联用，均可导致肝细胞型损伤，且相关患者携带HLA-B35:01等位基因的概率显著高于其他补充剂使用者。南非醉茄（Ashwagandha）相关肝损伤通常潜伏期较长（可达12周），多表现为胆汁淤积型或混合型。卡痛（Kratom）除肝损伤外，还新近报道了同时累及肝脏、肾脏及结肠的多器官损伤，以及胆管损伤病例；目前美国已有六个州禁止其持有、销售或使用。
新报道的致病补充剂（2021—2023）
2021—2023年间，一些新的潜在致病补充剂受到关注。心叶青牛胆（Tinospora cordifolia，Giloy）在COVID-19期间被广泛宣传为“免疫增强剂”，印度一项多中心回顾性研究纳入43例相关肝损伤病例，多数具有自身免疫样特征，其中4例死亡、2例接受肝移植。但原文同时强调，Giloy相关肝损伤仍存在争议，包括复方草药混杂、Tinospora不同种属差异，以及RUCAM在慢性肝病患者中的局限性等问题。七叶树（Horse chestnut）近期报道3例用药后4–8周出现肝损伤，停药后恢复正常，其中1例再次用药后出现黄疸，但由于未采用RUCAM等标准因果评估方法，其直接因果关系仍难确定。塔拉粉（Tara flour）涉及2022年美国“Daily Harvest”召回事件，共约393例相关疾病报告，症状包括胃肠道不适、肝酶升高及黄疸，部分患者接受胆囊切除；虽然产品未检出常见病原体，塔拉粉被认为是最可能来源，但确切污染源仍未最终确认。碱性水方面，“Real Alkalized Water”品牌相关病例包括成人急性肝衰竭及5岁以下儿童非病毒性肝炎，但由于缺乏RUCAM等因果评估，其与肝损伤之间的关系尚未得到确认。马兜铃及细辛中的马兜铃酸除已知肾毒性及尿路上皮癌风险外，近年研究还发现部分肝癌样本中存在马兜铃酸相关突变特征；亚洲地区检出率较高，例如中国大陆约26%、中国 台湾 约69%。接骨木（Elderberry）目前仅有个案报告提示其可能与自身免疫性肝炎相关，但机制与因果关系均尚不明确，证据十分有限。
监管现状、生物标志物、肝保护与治疗探索
监管方面，美国FDA目前对膳食补充剂缺乏充分的上市前审批权。2022年提出的《膳食补充剂清单法案》拟要求企业向FDA提交产品成分、潜在过敏原及警示信息，但即便法案通过，也不会赋予FDA批准、拒绝或下架补充剂产品的 权力 。2021–2022年间，FDA至少五次向相关企业发出警告，涉及非法宣传治疗抑郁症、不孕症、糖尿病、心血管疾病以及产品掺假等问题。
在生物标志物方面，前瞻性研究发现，何首乌相关肝损伤易感者在用药前即存在TNF-α等细胞因子升高，提示其可能用于风险预测；HLA-B*35:01则被认为是部分补充剂相关肝损伤的重要遗传易感标志。与此同时，一些草药在动物模型或体外实验中显示潜在肝保护作用，但人体临床证据仍明显不足。例如达米阿那（Turnera diffusa）可能通过抗纤维化机制发挥肝保护作用；八奇灵毛配方（Baqi Lingmao formula）在动物和细胞实验中可通过抑制炎症因子减少肝细胞死亡；丁癸草（Zornia diphylla）则在四氯化碳小鼠模型中表现出抗氧化与抗炎效应。
治疗方面，2021年ACG指南及2022年AASLD指南均强调，目前HILI的核心治疗仍是立即停用可疑补充剂并给予支持治疗，包括补液、止吐及症状控制等。探索性治疗方案包括：糖皮质激素联合甘草酸治疗慢性药物/草药性肝损伤；N-乙酰半胱氨酸（NAC）用于急性肝损伤或急性肝衰竭的支持治疗，但其在HILI中的获益尚未明确；水飞蓟素（Silymarin）虽具有抗氧化、抗炎和抗纤维化特性，但用于HILI治疗的临床证据仍不足。此外，肠道菌群调控（如益生菌、粪菌移植）作为预防或治疗HILI的新方向，目前仍主要停留在动物实验阶段。
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