科学网—决定衰老细胞永久停止分裂的分子开关
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2026-7-13 04:46
| 系统分类: 海外观察
决定衰老细胞永久停止分裂的分子开关
研究人员发现了一种关键机制，该机制可促使衰老细胞在发生癌变前停止分裂，并确定 DNA损伤感应蛋白ATM是这一过程的核心调控因子。
一项新研究找到了决定衰老细胞永久停止分裂的分子开关。
人体细胞每分裂一次，染色体末端就会缩短一小截。这些末端结构被称为端粒，如同保护染色体的防护帽。一旦端粒缩短至临界长度，细胞会将裸露的染色体末端识别为 DNA损伤，进而永久停止分裂。
这一细胞停滞过程被称为复制性衰老，是人体与生俱来的抗癌防御机制。该机制令受损、存在癌变风险的细胞永久停止增殖，在早期癌细胞发展为成熟肿瘤前阻断其增殖。《分子细胞》期刊的一项最新研究表明，这套安全防御机制完全依赖 ATM激酶——一种能够感知DNA断裂、维持基因组稳定的信号蛋白。
该研究还解开了困扰细胞生物学家数十年的谜题： 实验室常规空气含氧量远高于人体绝大多数组织，在这种环境下培养的细胞，会比低氧环境中的细胞更早停止分裂。 这项新研究给出了解释：高氧环境会使 ATM蛋白异常活跃，让细胞对短端粒的耐受度大幅下降。
细胞生物学与遗传学实验室负责人蒂蒂亚 ·德朗厄表示：“我们的研究揭示了复制性衰老介导人体细胞衰老的内在机制。这些发现对理解这条抑癌通路如何抵御癌症至关重要。”
营造适配的生理环境
当端粒无法募集足够的 TRF2蛋白时，复制性衰老便会启动。TRF2是端粒保护蛋白复合体的一员，作用是掩盖染色体末端，避免其被DNA损伤检测系统识别。一旦TRF2含量不足，端粒就会被判定为断裂的DNA，随即触发信号，终止细胞分裂。
端粒缩短不只是细胞衰老的标志，更预示细胞即将进入癌变高危状态。复制性衰老通过阻断这类细胞增殖，抑制早期癌细胞扩散。
德朗厄指出： “复制性衰老是一套效果极强的抑癌通路。我们从端粒过长的患者身上印证了这一点——这类人群的该防御系统功能失常，70岁前可能患上多达五种不同癌症。这也说明，对于端粒长度正常的人，端粒抑癌通路能预防大量癌症发生。”
单细胞成像：衰老细胞重新分裂
单细胞成像实拍：本应停止分裂的衰老细胞，在 ATM蛋白被抑制后发生多次分裂；分裂前细胞核由红色转为绿色。
尽管如此，这套抗癌机制完整的调控逻辑此前一直不明确。早期研究推测，两条主要DNA损伤信号通路——ATM通路或ATR通路，可能参与其中； 而氧气的存在又让问题更为复杂。科研人员早已发现，在20%氧气浓度的常规环境中培养的细胞，会比在接近人体生理氧浓度（1%~8%）下的细胞更快进入衰老。此前最直观的猜想——高氧会加速端粒磨损，现已被实验推翻。
为解开这一难题， 德朗厄团队分别在 3%、20%两种氧浓度条件下培养人体原代成纤维细胞，观测其复制性衰老全过程。3%氧浓度更贴近人体细胞真实生存环境，但实验操作难度大幅提升 ：移取培养皿、添加试剂、裂解细胞等常规操作都必须快速完成，防止样本接触普通空气。
亚历山大 ·斯图尔特曾是德朗厄实验室的研究生，现于哈佛大学从事博士后研究，他介绍道：“只要细胞或试剂离开专用低氧培养箱，就会暴露在20%氧气环境中，短短数分钟内细胞内分子环境就会发生改变。这意味着整套实验流程都要极速完成，尽可能让样本维持低氧状态。”
斯图尔特证实，无论高低氧环境，仅 ATM蛋白单独调控细胞衰老停滞。抑制ATM活性、或是过量表达TRF2，细胞都会突破正常分裂上限持续增殖；若对已停滞的细胞阻断ATM信号通路，细胞也能恢复生长。这证明细胞分裂停滞是可逆过程，且完全依赖ATM发挥作用。
高氧环境的影响
下一个关键问题：为何氧气会大幅改变细胞进入衰老的时间？斯图尔特与德朗厄发现，高氧并非笼统地加速细胞老化，而是会让 ATM蛋白进入过度激活状态。
这种活性差异改变了细胞对极短端粒的反应模式。 3%低氧环境下，即便大量端粒严重缩短，细胞仍能继续分裂；若将同一批细胞转移至20%高氧环境，ATM会产生强烈应激，将短端粒判定为严重DNA损伤，直接诱导细胞进入衰老。
斯图尔特表示： “我并不认为低氧是延长人体细胞寿命的特殊条件，这其实是人体天然生理状态。真正值得探讨的是：为何高氧会缩短细胞增殖周期？由此延伸出另一个问题：采用高氧体系研究细胞衰老，实验结果是否具备参考价值？我们现已证实，高氧会让ATM持续过度激活，细胞分裂次数远低于体内自然水平。”
研究团队追溯到活性氧（ ROS）分子：这类分子通常与氧化应激相关，低氧环境下其含量反而更高。活性氧会通过二硫键这种化学连接，使多个ATM蛋白两两结合形成二聚体；一旦ATM形成二聚体，便无法有效识别DNA断裂与磨损的端粒。
在洛克菲勒大学化学免疫与蛋白质组学实验室负责人叶卡捷琳娜 ·V·维诺格拉多娃的协助下，斯图尔特与德朗厄定位了ATM蛋白上形成二硫键的位点，并证实其中一组二硫键是氧气调控ATM活性的关键。
综合所有实验结果可得出结论：复制性衰老由 ATM蛋白主导调控，而氧气能显著改变该调控系统的运作模式。对于使用体外培养人体细胞研究DNA损伤应答的科研人员，这项研究给出了实用提示：常规实验室高氧环境下得到的实验结论，未必能还原人体内部真实生理状态。
德朗厄说道： “在20%氧浓度下培养人体细胞做实验，本质是观测过度激活状态下的ATM激酶。我们并非要求所有人都改用低氧培养体系，毕竟操作难度极大，但科研人员有必要验证：20%氧环境下的实验结论，在3%生理氧浓度下是否同样成立。”
该研究成果对癌症生物学同样具备重要意义。多数肿瘤生长于低氧微环境，而低氧会抑制 ATM活性。这就导致癌细胞即便端粒极度缩短（正常细胞会因此停止增殖），仍能存活增殖。若能在肿瘤微环境中恢复ATM功能，或许可诱导脆弱的恶性肿瘤细胞重回衰老停滞状态。
德朗厄总结： “端粒缩短是一套至关重要的人体抗癌程序。多年来，我的实验室始终围绕这套机制的运作原理开展研究，未来我们也会持续深入挖掘这条抑癌通路。”
Reference: “Attenuation of ATM signaling by ROS delays replicative senescence at physiological oxygen” by Alexander J. Stuart, Kaori K. Takai, Railia R. Gabbasova, Henry Sanford, Ekaterina V. Vinogradova and Titia de Lange, 1 December 2025, Molecular Cell.
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