科学网—保护大脑的全新思路：适度低氧《自然·代谢》
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2026-7-19 06:39
| 系统分类: 海外观察
保护大脑的全新思路：适度低氧 《自然 ·代谢》
配图说明：医院神经内科脑部计算机扫描示意图
当线粒体无法正常利用氧气时， 过量氧气会产生毒性，诱发严重神经疾病与线粒体病。
一项全新研究表明，适度低氧环境有望缓解因线粒体质量控制机制缺陷引发的各类疾病。
氧气是人类以及绝大多数生物生存的必需品，但并非氧气越多越好。 一旦细胞内氧气蓄积量超出安全代谢上限，就会产生氧化毒性，诱发多种严重健康问题。
在大脑中， 氧气过量 与 3-甲基谷氨酸尿症（一种罕见、致死率高的儿童遗传病）、利氏综合征（最常见的儿童线粒体病）、帕金森病以及早衰均存在关联。格拉德斯通研究所科研团队正开展研究，探究低氧疗法（人为降低机体氧气供给）能否用于治疗上述病症。
研究所研究员伊莎 ·贾因博士已深耕该方向十年。 她的团队此前证实，与高海拔地区氧浓度相近的 低氧环境，能够对利氏综合征、糖尿病以及实体肿瘤产生有益干预效果 。
但此前仍存在关键疑问：这套低氧干预策略是否能广泛适用于更多罕见、常见线粒体病及神经系统疾病？为此，贾因实验室开展研究，筛选更多可受益于低氧环境的病症。
该研究成果发表于《自然 ·代谢》期刊，团队联合宾夕法尼亚大学生物化学与生物物理学教授詹姆斯·肖特博士、加州大学旧金山分校生物化学与生物物理学教授丹尼尔·索斯沃思博士共同完成实验。
功能异常蛋白导致氧气有害蓄积
研究人员发现， HTRA2蛋白功能受损会造成组织内氧气危险堆积。 实验小鼠因 HTRA2基因缺陷患上运动神经元退行性病变，若长期呼吸低氧空气，小鼠生存期大幅延长，脑功能也得到显著改善。
“该蛋白与多种疾病密切相关，我们的结果说明，低氧疗法有潜力革新大量神经系统疾病的治疗方案。”同时任职于阿克研究所核心研究员的贾因表示。
线粒体是氧气蓄积问题的核心成因
线粒体是细胞的能量工厂，依靠消耗氧气为机体供能，其内部最大分子功能复合体为复合体 Ⅰ。
“人体每次呼吸摄入的氧气中，90%都会供给线粒体使用。”论文第一作者、贾因实验室博士后安库尔·加尔格博士解释道，“可一旦复合体Ⅰ发生功能故障，线粒体就无法以正常速率消耗分解氧气。”
配图说明：格拉德斯通研究所科研团队（图中为安库尔 ·加尔格）证实，低氧环境可缓解线粒体质量调控机制缺陷引发的疾病。
复合体 Ⅰ功能失常后，氧气会在组织内不断堆积并产生毒性，这也是部分线粒体病、神经疾病出现脑损伤的重要诱因。科研团队希望验证：降低机体氧气暴露水平能否抵消该损伤。
基因筛选锁定关键蛋白 HTRA2
为缩小研究范围，研究人员调取一项大型前期实验数据：该实验筛选出一批基因，细胞缺失这类基因后，在常压常氧环境下生存困难，但低氧环境中可正常存活。
团队将该基因清单与已知遗传病数据库比对，最终筛选出 75种致病基因，对应的疾病均有可能通过低氧疗法缓解。
HTRA2是其中潜力最高的靶点。后续实验证实，该蛋白与另一种蛋白CLPB协同作用，维持复合体Ⅰ结构稳定。
“这两种蛋白如同线粒体内的清洁班组，避免错误折叠蛋白聚集堵塞线粒体功能装置。”贾因介绍。
一旦 HTRA2或CLPB缺失、功能受损，这套保护机制便会失效：错误折叠蛋白大量堆积，复合体Ⅰ核心功能单元彻底失灵。
低氧环境使患病小鼠存活时间提升两倍（总生存期增至三倍）
研究团队以 HTRA2基因缺陷小鼠为模型，验证低氧干预对活体生物的保护效果。
正常大气含氧量约 21%，当小鼠长期呼吸低氧空气后，生存期延长至原先3倍 ；同时低氧疗法显著减轻纹状体炎症（纹状体是调控运动及多项生理功能的脑区）。
“本研究证实低氧可有效干预这类模型小鼠，将低氧疗法的适用范围拓展至各类线粒体复合体Ⅰ功能异常疾病，HTRA2缺陷就是间接损伤复合体Ⅰ的典型案例。”加尔格表示，“该研究将推动‘调节机体氧气水平’这一思路广泛应用，覆盖罕见遗传病、常见神经退行性疾病等多类病症。”
目前实验中，小鼠通过呼吸低氧气体完成干预；贾因团队正在研发一款名为 HypoxyStat的药物，有望通过口服药片或注射剂模拟低氧疗法的全部获益效果。
“现阶段尚无通用特效药能够治疗线粒体病，而低氧疗法带来新希望——它或许不只能治疗单一病症，而是适用于多种线粒体遗传疾病。”贾因说道，“我们正全力推进研发，争取将这套方案转化为可供临床患者使用的实用疗法。”
Reference: “Hypoxia rescues complex 1-associated disease caused by proteostatic defects” by Ankur Garg, Brandon R. Desousa, Raju Roy, Amy Flis, Skyler Y. Blume, Yohei Abe, Arthur A. Melo, Ryan R. Cupo, Gabriela Grigorean, Daniel R. Southworth, James Shorter and Isha H. Jain, 8 July 2026, Nature Metabolism.
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