乳腺癌竟然和肠道细菌有关

{"id":"511750","toptitle":"浙大二院团队最新研究揭示","toptitle_color":"","title":"乳腺癌竟然和肠道细菌有关","title_color":"","subtitle":"","subtitle_color":"","crtime":"2026-06-17 12:40:13","condition":"来源： 健康报 ","thumb": ""}

  近日，浙江大学医学院附属第二医院乳腺外科黄建教授、肿瘤内科邱福铭教授团队在《细胞·代谢》（Cell Metabolism）在线发表研究论文。该项研究揭示了一个此前未被清晰描绘的事实：肠道的特定菌群可以通过分泌一种胆汁酸代谢物脱氧胆酸（DCA），跨越多重生理屏障抵达乳腺肿瘤局部，从而实现肠菌对肿瘤免疫微环境的远程重塑，使其进入深度免疫抑制状态。

□通讯员 李丽丽 特约记者 鲁青

基于肿瘤生态学

深入探索

  该项研究首次完整串联起一条“肠道菌群—胆汁酸代谢物—肿瘤免疫微环境重塑”的长程促癌轴线，从肠道到乳腺，从代谢物到免疫微环境，再到一条可被药物阻断的通路——研究团队用层层递进的实验证据，回答了肠道这只“看不见的手”如何在远处精准“操控”乳腺局部的免疫生态。

  关于肿瘤，学界有著名的“种子与土壤”假说：肿瘤细胞如同种子，唯有在适宜的远处器官“土壤”中才能生根。这长期主导着肿瘤转移研究的方向，并被进一步延伸至对原发肿瘤部位微环境的塑造中：在原发部位，癌细胞这颗“种子”同样会主动改造周围的微环境“土壤”。其中最致命的一招，就是让免疫细胞纷纷“倒戈”，将微环境变成一片压制免疫攻击的“特区”。

  一个新兴的交叉领域——肿瘤生态学因此被催生。它关注的不再只是癌细胞本身，而是癌细胞、免疫细胞、基质细胞和代谢物等组成的整个生态系统。近年来，越来越多的证据表明，对这片“土壤”的“改造”并不全由肿瘤自己完成。

失衡的源头

毛螺菌科在肠道中“独大”

  研究线索最初来自临床。团队收集了乳腺癌患者和乳腺良性疾病患者的粪便样本，通过16S rRNA测序为两组的肠道菌群分别做了一次精细的“户口普查”。差异一目了然：在乳腺癌患者肠道中，菌群整体结构发生了明确偏移，其中一个名叫毛螺菌科（Lachnospiraceae）的细菌家族，相对丰度显著升高，并且随着肿瘤分期进展呈上升趋势。在小鼠原位乳腺癌模型中，团队观察到了同样的变化。通过宏基因组测序，团队进一步将关键菌种锁定为Enterocloster bolteae（博尔特肠梭菌）——它正是毛螺菌科中具备胆汁酸代谢潜力的核心成员。

  菌群的紊乱只是序章。真正的核心问题在于：这些数量上占据压倒性优势的细菌，究竟向肠道之外释放了什么信号来影响远处的乳腺肿瘤？

  研究团队对微生物组学数据与代谢组学数据进行了整合分析。一种特殊的胆汁酸代谢物——脱氧胆酸（DCA）浮出水面，其水平与毛螺菌科的物种丰度呈现出最显著的正相关性，暗示脱氧胆酸（DCA）可能作为肠道毛螺菌释放的信号影响远处乳腺肿瘤。

不直接“杀伤”

而是缓慢改造免疫“土壤”

  DCA是一种次级胆汁酸，由肠道细菌将肝脏排入肠道的初级胆汁酸经过7α-脱羟基反应转化而来。研究显示，乳腺癌患者血清中的DCA水平明显高于良性对照组，而且DCA在肿瘤组织中的浓度远高于癌旁正常组织。这意味着，它并非只是肠道内局部波动的代谢产物，而可能是一种能够抵达肿瘤局部、实现远程调控的“信使分子”。

  DCA到底如何促癌？是直接刺激癌细胞增殖吗？体外实验很快排除了这种可能：在生理乃至病理浓度下，DCA对肿瘤细胞的固有增殖能力并没有显著促进作用。这说明，它的靶点不在癌细胞的分裂周期本身，而在它所处的微环境——DCA并不是直接加速癌细胞增殖的推手，而更像一种缓慢改变土壤成分的灌溉水，它真正改变的是肿瘤内部的免疫细胞构成。

从FXR到IL-6

肿瘤细胞如何接收肠道指令

  接下来，团队一步步还原了这片“免疫土壤”被改写的过程。

  乳腺癌细胞，尤其是恶性程度更高的非管腔型（Non-luminal型），会高表达核受体FXR（法尼醇X受体）。FXR原本是保守的胆汁酸感受器，主要参与肝脏和肠道中胆汁酸代谢的反馈调控，DCA正是它的天然配体之一。但在乳腺癌中，这条正常的配体—受体轴似乎“失控”了：一旦DCA进入肿瘤细胞并激活FXR，细胞内部的NF-κB信号通路就被异常启动。

  NF-κB的活化，相当于打开了炎症因子的总开关。在它快速启动的一系列下游效应分子中，最关键的是白细胞介素-6（IL-6）。DCA处理后，肿瘤细胞的IL-6分泌量急剧上升；而一旦敲低FXR，或者用FXR抑制剂处理，这个效应就被大幅削弱。换言之，FXR在这里扮演了一个“信号接收天线”的角色——它感受来自肠道的DCA信号，然后将其转译为局部的炎症因子释放效应。

  IL-6召唤来的不是“援军”而是“镇压部队”。这些由DCA-FXR轴催生的IL-6，并没有发挥正常的免疫调节功能。团队发现，随着DCA—FXR—IL-6轴被激活，肿瘤内部有两群细胞显著增多：一是粒细胞样髓源性抑制细胞（G-MDSCs），二是辅助性T细胞17（Th17）。在肿瘤免疫中，G-MDSCs是强效的免疫抑制细胞，能够直接抑制杀伤性T细胞的功能；而Th17细胞在乳腺癌微环境中，更多地与促瘤性炎症和不良预后联系在一起。两者协同作用，将微环境推向深度免疫抑制的状态。

  实验证据逐层递进：额外添加DCA促进了小鼠肿瘤中G-MDSCs和Th17的浸润；敲低FXR或给予FXR抑制剂，都能有效逆转这一变化；IL-6中和抗体同样削弱了两者。而补充DCA并不能恢复因FXR敲低而被削弱的肿瘤促进效应，说明这条轴的完整性高度依赖FXR的存在。体外共培养系统进一步证实，DCA处理后的肿瘤细胞对G-MDSCs的趋化能力增强，对T细胞向Th17方向的极化能力也增强——这些效应全都依赖于完整的FXR/NF-κB/IL-6通路。

掐断“远程操控”关键节点

对患者进行精准干预

  如果这条轴线推动乳腺癌进展的证据确凿，那么是否可以通过干预其关键节点产生抗肿瘤效果？团队给出了肯定的回答。

  在“源头”端，用特异性厌氧菌抗生素甲硝唑处理小鼠，可以显著降低肠道中毛螺菌科的丰度，随之而来的是血清DCA水平下降、肿瘤内G-MDSCs和Th17细胞减少，肿瘤生长也被明显抑制。

  在“信号感受”端，给小鼠移植野生型或FXR敲低的肿瘤细胞，同时用博尔特肠梭菌灌胃定植肠道或者直接用该菌种的代谢产物灌胃。结果显示FXR敲低组的肿瘤生长速度和免疫抑制细胞浸润程度都显著低于野生型对照组。FXR抑制剂ZGS也能在一定程度上重现这一效果。

  在“效应”端，给予IL-6或IL-6R中和抗体，G-MDSCs的浸润和肿瘤进展均被抑制。

  三方面研究指向同一个结论：从肠道菌群产生的DCA，经肿瘤细胞上的FXR感知，再以IL-6驱动免疫抑制细胞募集，这条由外而内再向外的长程轴线，是促进乳腺癌进展的关键推手。

  “我们最终的目标，是能够在临床上精准评估患者的肠道菌群代谢特征，锁定那些DCA产生菌负荷过高、免疫抑制风险更大的个体，然后进行精准干预，切断从肠道伸向乳腺的‘触手’。”黄建表示，沿着这条轴线，后续研究可进一步探索靶向削减产DCA有害菌的微生态策略，以及阻断FXR信号的临床可行性。

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