科学网—Advanced Science：研究发现ATP耗竭是阿尔茨海默病大脑铁死亡的关键推手-Wiley开放科研的博文
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2026-7-16 08:56
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阿尔茨海默病是导致痴呆的首要病因，人口老龄化使得该病患病人数快速增长。脑内炎症、能量代谢不足、氧化损伤、铁过载、蛋白聚集均与阿尔茨海默病发病相关。现有靶向经典生物标志物（淀粉样蛋白、tau蛋白）的阿尔茨海默病治疗药物疗效有限，还存在脑萎缩等明显副作用。临床亟需靶向不同通路的新型疗法改善患者预后。
Advanced Science 近期发表的一项研究提出神经退行性病变全新作用机制：该研究证实阿尔茨海默病中，线粒体能量代谢衰竭与铁死亡（铁依赖性细胞死亡的一种形式）存在直接关联，提示存在一条独立于经典生物标志物、诱发神经元死亡的核心通路。
研究采用蛋白质组学技术分析600余例人脑尸检标本，发现阿尔茨海默病患者脑组织线粒体蛋白广泛丢失，且该现象与核心抗氧化分子谷胱甘肽（GSH）水平降低相关。团队证实，细胞能量载体ATP是GSH合成的限速因子；ATP耗竭会削弱细胞抗氧化防御体系，使神经元更易发生铁死亡。
既往研究已在阿尔茨海默病脑组织中检出铁死亡标志物：GSH水平降低、铁蓄积、脂质损伤加剧，但这类病理改变的上游生理诱因尚不明确；本研究证实线粒体功能障碍引发的ATP耗竭是核心驱动因素，ATP不足限制GSH合成，进而破坏细胞抗氧化屏障。
为在哺乳动物细胞内特异性耗竭ATP、进而下调GSH水平，研究人员构建一种新型细菌ATP核苷酶。结合蛋白质组学与分子生物学实验手段，研究证实铁死亡由细胞能量应激启动，而非半胱氨酸缺乏、谷胱甘肽过氧化物酶功能障碍（二者均会降低细胞内GSH含量）。
该研究发现一条可药物干预的通路，同时证明抑制铁死亡是延缓神经退行性病变极具前景的策略。
该研究的第一作者Francesca Alves解释道：“本研究证实阿尔茨海默病细胞能量不足可诱发铁死亡。我们建立线粒体ATP耗竭与抗氧化防御受损的关联，鉴定出全新治疗靶点，有望填补能量代谢紊乱与神经退行性病变之间的研究空白。”
该研究为新型治疗方案研发奠定基础，包括载ATP脂质体、线粒体保护剂、铁死亡抑制剂，这类药物可与现有靶向淀粉样蛋白、tau蛋白的药物联用。本研究不仅更新了学界对阿尔茨海默病的认知，也为其他以能量代谢紊乱为特征的神经退行性疾病提供研究参考。
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参考文献：F. Alves et al., Aberrant Mitochondrial Metabolism in Alzheimer’s Disease Links Energy Stress with Ferroptosis. Advanced Science (2025), DOI: 10.1002/advs.202504175
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