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从物理智能到分子设计：跨尺度机制学习推动药物发现
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上海交通大学医学院张健等在MedScience发表Perspective文章《从物理智能到分子设计：跨尺度机制学习推动药物发现》(Fromphysics-basedintelligencetomoleculardesign:
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分子设计正在从基于统计相关性的模型，走向机制与物理信息驱动的基础模型，并进一步指向闭环自主药物发现系统。
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AI驱动的变构药物发现需要整合构象集合生成、变构通信通路推断和状态选择性分子设计，并在热力学框架下结合实验观测，对模型预测进行验证和校正。
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未来的变构药物发现需要把构象集合生成、通信通路推断、状态选择性分子设计和实验验证放在同一框架中考虑。
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结构
ED2Mol进一步以电子密度作为分子生成的基础表征，从蛋白口袋中推断配体密度图，并在此基础上逐步构建分子结构。
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如今，模型可以在更广阔的化学空间中生成新的分子结构，并结合靶点口袋形状、药效团特征和蛋白—
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生成
在小分子生成方面，相关方法已经从单纯学习配体结构，逐渐转向利用靶点口袋环境指导分子构建。
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所谓物理信息，并不是在生成分子之后再做一次简单筛选，而是将势能、电子密度、分子对称性、局部相互作用和构象约束等因素纳入模型学习过程，使分子生成从一开始就处在更接近真实物理环境的条件下。
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文章围绕物理信息生成模型、分子基础模型、蛋白构象动力学和变构药物发现，讨论了人工智能药物设计正在发生的一项重要变化：分子生成不能只依赖已有数据中的统计规律，还需要回到能量、结构、构象变化和分子识别机制本身。
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配体相互作用信息，使候选分子的生成不再只依赖配体统计特征，而是更多受到靶点局部化学环境的引导。
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与此同时，序列、结构、模拟轨迹和实验读数来自不同尺度，数据类型差异很大，从小分子生成到蛋白构象建模，再到残基通信分析和药理功能评价之间，也尚未形成稳定的多尺度连接。
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基础模型
分子基础模型和机器学习力场则从更大尺度推动了这一变化。
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机器学习力场和分子基础模型试图从大规模分子与生物复合物数据中学习相互作用规律，并在同一表示空间中整合结构、距离、取向、对称性和能量信息。
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