科学网—乙肝新药实现“功能性治愈”

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2026-6-2 10:21

| 系统分类: 海外观察

乙肝新药实现 “功能性治愈”，众多感染者迎来新希望

葛兰素史克（ GSK）的“bepi”药物在疗效试验中表现超出预期，但其全球影响力可能依然有限

乙肝病毒的透射电子显微镜扫描图。

一款新药能强效抑制乙肝病毒，全球约有 2.4亿人正遭受该病毒的慢性感染。在标准抗病毒药物的基础上，增加为期6个月的乙肝病毒（HBV）实验性药物疗程，已在两项疗效试验中使 19% 的受试者实现了“功能性治愈”，这意味着他们无需进一步治疗即可自然控制该病毒。这一结果于今日发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上，并在欧洲规模最大的肝脏健康会议上进行了展示。不过，该试验对象是那些慢性乙肝病毒感染已通过现有药物得到相对良好控制的人群，因此该药物在其他更具治疗挑战性的群体中的有效性仍有待观察。

密歇根大学医学院的肝病学家安娜 ·洛克（Anna Lok）在随《新英格兰医学杂志》社论发表的一篇评论文章中写道，这些发现对该领域而言是“非凡的”和“向前迈出的重要一步”——尽管她谨慎地指出，这距离解决这一重大全球性问题还相去甚远。

今年 1月，葛兰素史克（GSK）曾宣布，其名为贝普若韦生（bepirovirsen，简称bepi）的药物在两项涉及29个国家、超过1800名参与者的3期疗效试验中取得了积极结果，但公司当时并未披露任何细节。许多研究人员原本预计，约10%的试验参与者能够实现乙肝的自然抑制（即该领域所称的功能性治愈），因为这是早期2期贝普若韦生试验中发现的数据。如今，这一更加令人印象深刻的结果无疑是“激动人心的消息”，专门研究肝炎疾病且未参与该研究的莫纳什大学流行病学家尼克·沃尔什（Nick Walsh）表示。“这无疑将把急需的关注度引向乙肝，并应加速寻找治愈方法的进一步努力，而这种治愈方法确实需要被紧急推广，”他说。

但沃尔什和其他乙肝研究人员强调，对于全球 2.4亿慢性乙肝感染者中的大多数人来说，贝普若韦生这种前所未有的效力可能影响有限。目前，乙肝每年导致110万人死亡。世界卫生组织估计，仅有27%的感染者得到了确诊，而在这些确诊者中，接受治疗的不足5%。

如果不加控制，慢性乙肝感染会破坏肝脏并最终致命。目前这需要终身治疗，而接受现有药物治疗的患者中，停药后能控制住病毒的不到 1%。最常用的乙肝药物是通过将有缺陷的核苷或核苷酸（即“核苷类药物”）类似物引入受感染细胞，来破坏病毒复制其基因的能力，这些类似物是构成病毒DNA的基本单元。相比之下，贝普若韦生是一种反义寡核苷酸，它通过与乙肝的信使RNA结合来破坏病毒复制，阻止其制造所需蛋白质并触发其降解。此外，该药物还能单独刺激针对病毒的免疫反应。

新的 3期研究聚焦于标准药物对其有效的已治疗人群子集。参与者的血液中病毒表面蛋白（或抗原）水平相对较低，且没有艾滋病毒感染或被称为肝硬化的肝脏瘢痕。

三分之二的参与者在每日服用核苷类药物的基础上，增加了为期 24周的贝普若韦生注射，而对照组则增加了安慰剂注射。随后，所有人继续服用核苷类药物24周。在停止所有治疗6个月后，接受贝普若韦生治疗的1220人中有233人实现了功能性治愈（即乙肝病毒DNA和表面抗原均检测不到），而安慰剂组的614名参与者中无一人实现。在进入研究时病毒表面抗原水平最低的参与者中，功能性治愈率上升至26%。副作用很常见，但极少严重。

当成年人感染乙肝病毒时（通常通过性行为或在吸毒期间共用针头），免疫系统在约 90%的情况下会清除病毒。而在婴儿期感染的人群中（主要通过母婴传播），他们尚未成熟的免疫系统更容易失灵——90%会发展为慢性感染。当乙肝病毒将其DNA整合到人类染色体中，并在细胞内形成一种难以根除的微型染色体（称为cccDNA）时，感染就会变为慢性。

与核苷类药物一样，贝普若韦生并不能消除嵌入的 cccDNA（即“彻底治愈”），但它有助于将乙肝病毒水平抑制到足够低、持续时间足够长，从而重新激活针对病毒的免疫反应。许多研究人员认为，贝普若韦生所提供的功能性治愈，比彻底治愈是一个更现实的目标。这项新结果是“乙肝感染治愈之旅中期待已久的里程碑”，里昂克劳德·伯纳德大学（Claude Bernard University Lyon 1）的肝病学家法比安·祖利姆（Fabien Zoulim）表示。

贝普若韦生诱导的功能性治愈是否能终身保持，仍然是一个关键问题。祖利姆指出，表面抗原消失的持久性 “需要通过延长随访来进一步评估”。根据GSK科学家梅兰妮·帕夫（Melanie Paff）上周在一次新闻简报会上的介绍，来自该药物规模小得多的2期研究的数据显示，在实现功能性治愈的患者中，超过90%的人病毒抑制时间长达3年。

GSK已经将新的3期数据提交给了欧洲、美国、加拿大、日本和中国的药品监管机构。公司预计今年晚些时候至少会获得部分批准。该公司尚未公布该药物在富裕国家和资源有限国家的售价。“我们致力于制定一个既能平衡创新价值又能兼顾患者可及性的定价，我们将继续与全球各地的支付方进行建设性合作以实现这一目标，”GSK的一位发言人告诉《科学》杂志。

尽管贝普若韦生前景广阔，但一些乙肝研究人员仍然感到沮丧，因为制药公司并未付出更多努力来设计甚至更好、真正能治愈的药物。 “行业内没有足够的合作——每家公司都试图单打独斗，”洛克说，“并且我们预计，对许多患者来说，治愈将需要一种多管齐下的方法。”

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主题：药物|贝普若韦生|参与者|乙肝病毒|《新英格兰医学杂志》