用130年前“旧钥匙”破解世界难题
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□北京大学药学院 蒙骏鸿
近日，北京大学药学院焦宁教授课题组在《自然》杂志在线发表研究论文。研究人员巧妙借助一种尘封130年的硒蒽试剂攻克了160余年来用烯烃合成炔烃的化学难题。这一突破不仅解锁了含炔分子的高效合成，更将为医药健康、材料科学等领域带来源头创新的无限可能。
烯烃中的碳碳双键是折线形骨架，而炔烃中的碳碳三键是直线形结构，如何将前者转化为后者？这是困扰科学界长达一个多世纪的难题。焦宁团队另辟蹊径，用一把被遗忘百余年的“旧钥匙”——硒蒽试剂，成功将来源丰富、廉价的烯烃精准重塑为高价值的炔烃，打通了分子合成的“高速公路”。
一道“烯制炔”的世界难题
想象一下，如果常用药物和高科技材料的生产能够更加快速、便宜，那会怎样？这意味着最前沿的分子创新，将不再被禁锢在实验室的瓶瓶罐罐里，而是能以更快的速度走进医院、工厂，快速惠及普通大众。
在分子合成中，一些看似基础的转化却困扰化学家百余年。其中之一就是如何将来源丰富、价格低廉的烯烃，一步转化为功能强大的炔烃。一旦突破，它将成为分子合成领域的“高速公路”，为药物研发和新材料的设计打开一扇前所未有的大门。
烯烃与炔烃是现代合成化学的重要基石——它们不仅支撑着医药健康、材料科学，也早已深入我们日常生活的方方面面。这对碳碳不饱和键兄弟的每一次登场，都曾改写化学的版图：烯烃聚合开启了塑料时代；烯烃复分解为分子搭建新桥梁；炔烃的点击化学则在生物正交反应中掀起革命。纵观化学发展史，关于烯烃与炔烃的转化进展屡屡获得诺贝尔奖，足见这对兄弟的分量。
虽然同为碳碳多重键家族且都是合成化学的基石，它们的处境却大不相同：烯烃来源丰富、成本低廉，与其广泛应用形成了良性平衡；炔烃的供给却远无法满足需求，其种类有限、价格高昂，严重制约了下游应用的发展。
看得见却走不通的“路”
如果将烯烃中折线形的碳碳双键“拉直”为炔烃中直线型的三键，这一局部“角度编辑”可实现分子骨架重构，引起分子整体形状与性质的改变。这种“四两拨千斤”的设计与改造将拓展分子化学空间、促进活性药物分子及功能分子的创新与发现。因此，如何将廉价、丰富的烯烃高效转化为炔烃，是科学界持续关注的焦点。
这一探索可追溯至19世纪。著名的马氏规则提出者马尔科夫尼科夫首次报道了用烯烃合成炔烃的方法，但该方法反应条件苛刻，需使用高温、强碱，绝大多数含有官能团的分子无法耐受，应用范围极为有限。此后160余年，化学界持续攻关，却始终未能找到一种温和、实用的替代方案。烯烃到炔烃的“路”，看得见，却走不通。
巧用尘封已久的“钥匙”
焦宁团队在碳碳键的重构与转化领域已经深耕多年并积累了丰富经验。团队提出“级联活化”和“熵增重构”策略，实现了从碳碳单键的氮化重构到苯环的开环转化，再到碳碳双键的断裂重构，一系列成果为最终突破“烯制炔”奠定了坚实基础。
基于“级联活化”策略，团队另辟蹊径，没有继续选择160余年来都在使用的卤素，而是设计并寻找具备活化与离去双重优越能力的新型试剂作为破解这一难题的“钥匙”。团队经过系统研究，同时结合氧化和卤化体系中针对硫（S）、硒（Se）试剂的催化性能研究，最终发现诞生于19世纪末的含硒杂环分子——硒蒽（Selenanthrene）具有对烯烃“上得去、下得来”的双重潜力。
有趣的是，硒蒽问世130年以来，合成化学家们对硒蒽类分子鲜有问津，也几乎未曾将其应用于合成反应之中。正是这枚积满历史尘埃的“旧钥匙”，被团队用来打开一道紧闭了160余年的“门”。这有赖于焦宁团队在碳碳键转化领域长期以来的投入和探索，让他们拥有最终发现硒蒽的幸运。
焦宁团队深入研究发现，硒蒽具有独特的结构与活性。尽管其自身无法直接与烯烃发生反应，但借助团队发展的“级联活化”策略，该试剂展现出优异的对烯烃“上得去”的活性，并在弱碱温和条件下又能完成“下得来”的过程。它就像一座架在烯与炔之间的桥梁，精准满足了高效驱动烯烃向炔烃转化的要求。
由于所需条件温和，这种手段可兼容多种敏感官能团及实现复杂分子修饰，突破了传统方法的局限。同时，硒蒽只需一步即可大量制备，纯化简单，稳定易储存且可回收循环使用。通过对反应机制的深入解析，团队以反应中间体为切入点，发展了一系列灵活的转化策略。例如，可实现烯烃顺式与反式异构体的互相转化，以及从顺反异构体混合物中精准分选出其中一种异构体，这是此前已知方法难以实现的。
该研究首次实现以丰富多样的商品化与天然来源的烯烃为结构模板，快速制备炔烃，不仅拓宽了炔烃的合成路径，更为释放炔烃结构多样性化学的应用潜力奠定了坚实基础。它有望优化部分精细化学品的供给结构，降低对复杂合成路径的依赖，为医药、农药、材料等领域提供更丰富、更具经济性的炔烃来源。
北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室为论文第一通讯单位。该项研究得到国家自然科学基金、国家重点研发计划等支持。