科学网—AI辅助的强韧生物水凝胶
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2026-7-13 08:40
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AI辅助的强韧生物水凝胶
导读：水凝胶软体材料在仿生软体机器人、柔性人机界面等领域具有巨大应用前景。尽管生物级别的水凝胶强韧化方面已经取得了大量进展，但在提高韧性的同时实现强度的显著提升仍然是一项严峻挑战。浙江大学贺永教授团队报道了 一种基于离心-渐进训练-恢复性浸泡（CPTR）三者协同下的强化策略 ：通过离心对材料进行预结构化，通过渐进训练使结构持续演化和优化，并通过浸泡进一步精细化和锁定结构。通过输入工艺参数及相应的力学测试结果，AI模型分析特征重要性、排序最优性能组合，并推荐新的实验方案。经过上述迭代循环， 制备出拉伸强度达到134.31 MPa、韧性达到10.25 MJ/m 3 的强韧水凝胶，是目前拉伸强度最高的生物水凝胶 。其优异的力学性能和可加工性使该水凝胶能够制备成纤维和网络结构，为开发可降解医疗器械、植入柔性电子、软体驱动器等提供了新选择。
相关进展以“ AI-Powered the Toughest Biohydrogels ”近期发表于《 Bioactive Materials 》 。
基于AI优化的CPTR水凝胶制备过程示意图
一、研究背景
水凝胶因含水量高、柔软、 生物相容性好，被广泛看作软体机器人、柔性人机界面、组织工程、再生医学的重要材料基础。但传统生物水凝胶，如明胶、海藻酸盐、GelMA 等，通常力学性能较弱，难以承担真实应用中的拉伸、承重、抗冲击等功能性应用需求。因此，如何在保持生物材料属性的同时，显著提升水凝胶的强度、韧性和加工适配性，是生物制造领域长期关注的问题。
二、核心瓶颈
目前， 强韧水凝胶的制备策略主要包括动态牺牲相互作用、网络结构本征优化和多尺度异质结构构筑三大类 。现有方法 存在以下瓶颈：
强度和韧性难以同步提升。
制备过程复杂、成本高、周期长。
参数优化依赖人工经验，试错效率低。
生物水凝胶的力学性能上限仍然有限。
强化机制往往单一，难以形成可迭代、可放大的制造流程。
三、本文贡献
本文内容主要包括以下三个亮点：
a. 通过离心-渐进训练-恢复浸泡的协同方案，制备出了最高拉伸强度的生物水凝胶 （134.31 MPa）。
b. AI 集成提供了制备方案的反馈，给出了工艺与性能间关系 ，分析了特征的重要性， 预测了最佳性能组合，并推荐了下一步优化和迭代方案 ，以实现最精确的参数组合。
c. 基于此制备策略下的水凝胶纤维和网络结构的构建 ，为组织工程和再生医学等领域提供了广阔的应用前景。
1. 基于 AI 反馈的方案优化设计
我们 首先将 GelMA 前驱液在 55°C溶解后进行离心 ， 随后进行冷凝和光交联，再将水凝胶置于 硫酸铵盐溶液中进行 轴向 渐进式 循环 拉伸训练（每一轮拉伸训练结束后都置于PBS溶液中浸泡60s以确保生物相容性），最后 在硫酸铵溶液中长时间浸泡 。
借助机器学习，我们建立了闭环优化系统：将工艺参数及对应的力学结果迭代输入模型，其中随机森林（RF）用于特征重要性分析，高斯过程回归（GPR）用于最优工艺组合排序，贝叶斯优化（BO）用于推荐下一步实验方案。更新后的结果持续反馈进入循环，从而实现强韧水凝胶制备过程的智能化、动态调整（图1a）。因此，这种AI反馈驱动的工艺优化为利用CPTR提升水凝胶力学性能提供了技术支撑。
2. 强韧生物水凝胶的制备
受无氧肌肉训练过程（热身→目标肌群渐进负荷→超量恢复）的启发，我们设计了一种简便方法来获得强韧生物水凝胶。GelMA前驱液首先经离心处理，以重新排列分子链、重构弱相互作用区域并去除气泡；随后浇注、凝胶化、光聚合、脱模，并浸入盐溶液中进行渐进式轴向循环拉伸训练。根据霍夫曼斯特效应，在SO 4 2- 作用下，预浓缩的水凝胶链发生强烈自组装，并从原本均相中发生相分离。拉伸应变的逐步增加持续增强网络取向，并促进反应位点暴露。在盐溶液中的循环拉伸与PBS浸泡交替进行，可增强链间结合；随后长时间盐浴则为交联提供更深入且扰动较小的机会。图1b比较了四种工艺组合的最优结果：PT（渐进训练）、PTR（渐进训练+恢复性浸泡）、CPT（离心+渐进训练）和CPTR（离心+渐进训练+恢复性浸泡）。我们的策略可使普通水凝胶强度提升2920倍，最大拉伸应力达到134.31 MPa。与初始水凝胶相比，CPTR水凝胶内部呈现出明显有序的训练痕迹（图1c）。CPTR在多次扭转或刀片按压下均未断裂（图1d），并且在横截面积仅为0.306 mm 2 时，能够提起一瓶重1.58 kg、容量1.5 L的矿泉水（图1e）。此外，CPTR策略还可用于制备水凝胶纤维（图1f）和水凝胶网络（图1g）
AI 赋能下的强韧水凝胶制备 结果。
3. 强韧生物水凝胶的表征
CPTR 的力学性能及其机制如图2所示。力学性能更好的样品通常具有更稳定、更有序的网络结构，在DSC曲线上表现出更高的相变温度和更大的相变焓。CPTR的熔融温度、熔融焓和峰深均表现出更优数值（图2a）。Raman表征反映了蛋白质二级结构及特定氨基酸侧链微环境的变化。离心使网络更加均一，而渐进拉伸训练和硫酸铵长时间静置处理通过盐析诱导脱水，使松散的GelMA分子链塌缩并形成由强氢键和疏水相互作用稳定的致密纳米聚集体，从而使硫酸根离子S-O键振动峰强度升高（图2b）。在FTIR红外光谱中，酰胺A带的振动主要为N-H伸缩振动，当N-H基团参与氢键时，其伸缩振动频率降低，峰变宽并增强。由于硫酸铵的脱水作用和聚合物链聚集作用，聚合物链被迫更加靠近，形成大量更强的链间氢键，离心还带来了均一化优势，共同促进红移。水凝胶网络结构越致密、越稳定，分子链间相互作用越强，破坏化学键并使其分解所需温度越高。因此，水凝胶在TGA曲线上表现出更高的初始分解温度和最大失重速率对应温度（图2c）。XRD表征显示，四种工艺组合下的水凝胶均在约20°衍射角处具有无定形晕峰，且峰位置有所变化（图2d）。峰强越高、峰位越向高角度移动，说明分子链排列越紧密，网络密度和均一性越高。在SAXS表征中，整体椭圆率用于描述宏观取向，Porod斜率用于描述微观形貌。椭圆率越大，取向度越高，对应更优的宏观力学性能。更高的Porod斜率说明内部具有更复杂的分形网络，可使内部应力在更大范围内有效分散，从而降低裂纹扩展和局部损伤（图2e、f）。WAXS表征中，CPTR的无定形网络峰增强，表明内部分子链平均距离更小、网络密度更高（图2g-h）。SEM表征结果显示，与PT、CPT和PTR相比，CPTR具有更均匀的网络壁厚和密度、更小且分布更均匀的孔径，并且空洞、微裂纹等缺陷区域更少，反映出更高的交联密度和内部分子链聚集程度、更少的应力集中点以及更均一的结构（图2i）。
不同工艺组合下水凝胶性能的表征结果对比
4. 强化机理
GelMA 分子链由明胶和甲基丙烯酰基组成，其基本结构单元为氨基酸残基，即由多种氨基酸通过肽键连接形成的长链聚合物。其氨基酸序列中含有大量重复的甘氨酸-脯氨酸-羟脯氨酸（Gly-Pro-Hyp）三肽单元，而本研究的核心是甲基丙烯酰化改性，该改性主要发生在赖氨酸侧链末端的氨基（ε-氨基）上。基于上述内容，可构建同时包含结构基序和反应位点的接枝MA六肽（Gly-Pro-Hyp）-（Gly-Pro-Lys），作为GelMA分子链模型（图3b）。 GelMA链富含极性基团（氨基、羟基、羧基），可促进大量链内和链间弱连接。在静态溶液中，作为半柔性链，它们呈随机卷曲构象并夹带气泡，通过瞬时氢键、疏水相互作用和离子键形成弱相互作用区域。这会在后续交联中导致局部浓度不均和缺陷点（图3a）。 离心过程中，离心力克服布朗运动和构象熵，使随机卷曲链沿径向伸展并解缠结，同时诱导剪切流进一步促使其取向。该协同作用破坏弱相互作用区域，使链缠结更致密、更均一，并推动气泡向中心轴迁移和消散，从而减少后续固化网络中的应力集中点和结构缺陷。
利用MS软件的Forcite模块进行几何优化以模拟离心过程。对总能量、非键能和静电能的比较表明，离心过程释放能量，促进更有利的氢键和疏水相互作用。分子重排增强了吸引性电荷中心相互作用，使分子链处于比初始结构更稳定的位置（图3c-d）。 渐进训练使体系在每次应变增加时跨越能垒，驱动其向更稳定的构象转变。链取向沿拉伸方向增加，形成更致密的物理交联。每次应变增加后，应力会松弛并均匀再分布，从而避免破坏性应力集中。后续循环会选择性破坏早期形成的较弱键，促进更强的离子键、氢键和疏水堆叠；同时，较大应变会暴露此前埋藏的疏水片段和极性基团，为硫酸铵离子（SO 4 2- 、NH 4 + ）形成盐桥和离子键提供更多位点，进一步提高物理交联密度。
长时间浸泡允许体系充分发生热力学弛豫，使取向链重新组织为更有序、更紧密的相互作用位点。持续的盐析效应促使SO 4 ²-和NH 4 + 不断与水分子竞争，诱导链进一步脱水，增强疏水相互作用和氢键，并减小链间距、增强缠结。在机械训练残余张力作用下，这些离子与链上官能团形成稳定的盐桥和离子键，共同构建更致密、更稳定的物理交联网络（图3e-g）。
CPTR 水凝胶的强化机理
5. 溶胀不变性测试
采用PLA材料制备圆柱形模具，其直径为22 mm，高度为4 mm，厚度为1 mm。基于该模具制备用于本实验的水凝胶样品。凝胶化和光聚合后脱模，将样品在乙二醇二甲基丙烯酸酯（EGDMA）中浸泡5 min，随后浸泡于PBS中（图4a）。依次测量EGDMA浸泡前后以及PBS浸泡1天、3天、5天和7天后的体积、质量和压缩模量（图4c-d）。通过SEM观察微观结构变化（图4b）。结果显示，在整个过程中，样品体积、质量、压缩模量和微观结构变化均很小，表明样品具有溶胀不变性。此外，基于CPTR、CPT、PTR和PT四组样品的含水量测试，以及EGDMA浸泡前后和PBS浸泡1天、3天后的密度和体积变化测量，我们发现最佳组（CPTR）具有最低含水量、最高密度和最小体积变化。因此，不同处理步骤与聚合物密度增加有关，力学性能更好的组也具有更好的溶胀不变性。然而，通过比较不同工艺组合下按聚合物密度归一化后的生物水凝胶力学性能可知，生物水凝胶力学性能的提升并不完全来自聚合物密度增加，而主要来源于工艺诱导的网络重构、链段取向、物理交联增强、能量耗散效率提升等因素。
此外，我们对EGDMA浸泡前后的CPTR生物水凝胶进行了CCK-8实验以及细胞活/死染色实验。培养1天和3天后，实验组与对照组之间的细胞活力无显著差异。细胞活/死染色结果也显示红色死亡细胞很少，表明该水凝胶具有良好的细胞相容性。
溶胀不变性测试
6. AI 辅助实验
我们将离心过程编码为A，其中不离心为A1，离心为A2。将拉伸训练过程编码为B，其中20%应变拉伸为B1，30%应变拉伸为B2，40%应变拉伸为B3，初始30%应变且每5个循环增加3%应变为B4，初始30%应变且每5个循环增加10%应变为B5。将浸泡过程编码为C，其中拉伸后不浸泡为C1，拉伸后浸泡12 h为C2，拉伸后浸泡24 h为C3，拉伸后浸泡36 h为C4。共形成40种工艺组合。我们通过模拟和实验的双向验证，获得了不同处理步骤对分子间相互作用力的影响，并进一步揭示其对最终力学性能的影响（图5a-h）。 传统优化通常将参数组合视为离散数据点，难以量化各因素贡献，也难以有效指导实验。为解决这一问题，我们提出了机器学习驱动策略：随机森林用于识别关键工艺因素，高斯过程回归用于在整个参数空间内建模性能和不确定性，贝叶斯优化用于智能搜索最优工艺。这种“分析-预测-决策”的闭环方法将数据利用方式从简单的性能排序转变为前瞻性实验指导（图5j）。 在随机森林（RF）模型中，森林基于自助聚合采样和特征随机性构建，并通过训练决策树共同对后续工艺输入进行决策，将所有树预测结果的平均值作为最终结果，同时获得特征重要性排序。该方法降低了模型方差并增强了泛化能力（图5i）。在高斯过程回归（GPR）模型中，模型采用RBF核和常数核组合。前者建立平滑非线性关系，用于学习工艺组合影响性能的整体趋势；后者用于处理数据噪声。由于每种工艺组合均有三组实验数据，该核函数能够学习并解释此类随机波动，从而实现高效、全面的预测（图5k）。在贝叶斯优化（BO）模型中，训练好的GPR模型作为代理模型，并采用期望改进（Expected Improvement，EI）采集函数迭代逼近最优解（图5l）。RF和GPR的回归系数分别为0.833和0.814，表明其分析准确性良好。
不同工艺组合下力学性能及AI分析结果比较
7. 生物水凝胶纤维与网络的制备
使用一次性无菌注射器将疏水改性溶液（含氟改性丙烯酸）注入透明硅胶管中。静置一段时间后，将离心后的水凝胶前驱液注入透明硅胶管。硅胶管内的水凝胶前驱液经凝胶化和光化学交联后，使用金属可调连续分配器吸取去离子水，并通过水压将水凝胶挤出至硫酸铵溶液中，进行渐进训练和沉降，获得强韧单股水凝胶纤维。在此基础上，可制备双股、三股、四股和九股纤维（分别称为AS-2、AS-3、AS-4、AS-9）（图6a-c）。
采用单一变量控制法，第一组保持单根纤维直径为0.8 mm不变，将网络孔距设置为5 mm、10 mm和20 mm的等间距；第二组保持单根纤维直径为0.8 mm不变，但设置为不等间距网络孔；第三组保持水凝胶网络孔距为10 mm等间距，同时将单根纤维直径设置为0.5 mm、0.8 mm和1.1 mm。随后比较三组水凝胶网络的力学性能（图6d、g-i）。 将质量为176.23 g、直径为35 mm的实心铁球置于水凝胶网络上，网络能够完全支撑该铁球（图6e）。铁球质量为网络自身质量的367.15倍，直径为网络自身直径的79.55倍（图6f）。以15.2 m/s速度运动、平均冲击力为2.964 N的塑料弹射向该网络，网络仍保持完全无损（图6f）。高速相机实验设置为：分辨率640×480，采样率3000 pps，曝光时间99.525 ms，曝光指数400,000。图中展示了高速相机捕捉到的塑料弹撞击水凝胶网络过程（图6j-l）。
CPTR 水凝胶纤维和网络的力学性能测试及应用
四、总结
本研究通过工艺组合以及基于AI分析和预测结果开展实验，我们最终利用CPTR策略制备出一种明胶基强韧生物水凝胶，其拉伸强度达到134.31 MPa，从拉伸强度角度来看是目前最强的生物水凝胶。此外，我们还利用该策略制备了具有优异力学性能的生物水凝胶纤维和生物水凝胶网络。这拓展了强韧水凝胶在组织工程和再生医学等领域的潜在应用。
参考资料：
https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2026.07.002
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