科学网—SMM|巨噬细胞膜伪装纳米颗粒作为代谢功能障碍相关脂肪性肝病新兴治疗策略
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2026-6-3 14:51
| 系统分类: 科研笔记
泰国玛希隆大学的Soracha D. Thamphiwatana教授团携手新加坡基因组研究所Yong-An Lee教授：系统的综述了巨噬细胞膜仿生纳米颗粒（MMNPs）凭借其免疫逃逸、炎症归巢、细胞因子清除及免疫重塑等特性，在靶向治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）及相关肝纤维化方面展现出克服传统药物递送瓶颈的广阔潜力。
01 内容简介
慢性肝病（CLD）是一项重大的全球健康负担，代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD）是主要原因，综述聚焦代谢功能障碍相关脂肪性肝病的治疗困境——现有获批药物存在纤维化逆转能力有限、晚期疗效不足及全身毒副作用等问题，系统阐述了巨噬细胞仿膜纳米颗粒（MMNPs）这一新兴仿生递药平台的潜力：MMNPs通过保留巨噬细胞膜表面的CD47、整合素及细胞因子受体等天然组分，兼具免疫逃逸延长循环、炎症肝脏主动靶向、促炎因子螯合重塑微环境的能力，同时可依托尺寸调控与外源配体修饰实现对肝细胞、肝窦内皮细胞、库普弗细胞及活化肝星状细胞的精准递药，从阻断炎症放大、抑制纤维化活化、协同载药干预等多维度应对MASH的病理进程；文章进一步梳理了该平台在膜来源异质性、规模化制备及临床前模型验证层面的现存挑战，并提出iPSC衍生巨噬细胞标准化、肝芯片模型评价等未来优化方向，为下一代靶向MASH的纳米疗法转化提供了系统参考。研究者总结了代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的疾病进展及其核心病理机制。疾病进展是从单纯性脂肪变到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎，再逐步发展为肝纤维化、肝硬化乃至肝细胞癌的连续过程，强调了脂肪沉积、炎症和纤维化在疾病不同阶段的关键作用。并以肝内常驻巨噬细胞（如Kupffer细胞）为中心，阐释了其如何通过接受来自脂毒性肝细胞、脂肪组织及肠道微生物转位产生的危险信号（如游离脂肪酸、脂多糖、促炎细胞因子等）而被激活，进而分泌TNF-α、IL-1β等炎症介质，并趋化单核细胞浸润、激活肝星状细胞（HSC），形成持续的炎症-纤维化恶性循环，为后续靶向巨噬细胞的纳米治疗策略提供了理论依据（Fig.1）。
Fig. 1. Illustration of (A) Progression of MASLD and (B) Mechanism of MASLD development with resident macrophages as a central player in biocommunication, highlighting their role in inflammatory and fibrotic liver
针对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的治疗开发，不仅受限于其复杂的病理机制和可成药靶点稀少，更面临药物递送效率低下的难题：许多候选化合物生物利用度低、水溶性差、半衰期短且存在剂量限制性全身毒性。传统纳米颗粒虽能改善溶解度、延长循环和缓释药物，但仍面临单核吞噬细胞系统快速清除、脱靶组织蓄积、潜在免疫原性以及对炎症或纤维化肝组织递送效率低等障碍，尤其是被Kupffer细胞摄取和非特异性分布会降低治疗精度与疗效。巨噬细胞膜仿生纳米颗粒（MMNPs）采用核壳结构，其巨噬细胞来源的膜壳保留了天然表面蛋白，可通过传递“别吃我”信号实现免疫逃逸、减少单核吞噬系统清除，并利用炎症时肝窦内皮细胞上调的ICAM-1/VCAM-1实现主动靶向聚集，同时膜本身作为扩散屏障支持药物缓释。与其他细胞膜涂层相比，巨噬细胞膜在慢性炎症治疗中优势显著，尤其适用于MASLD中慢性肝炎症和纤维化驱动的疾病进展，能够增强对肝细胞、肝星状细胞等炎症部位的选择性递送并减少全身毒性（Fig.2）。
Fig. 2. Illustration of (A) Macrophage membrane coated NPs formation yields a tunable core-shell structure, (B) Interaction of CD47 and SIRPα mem brane protein helps camouflage the NPs from being phagocytosed by sending inhibitory “Don't eat me” signal, (C) Macrophage membrane-coated NPs ex press higher affinity to inflamed site through the binding of VLA4 membrane protein to the upregu lated VCAM-1 on the LSECs during inflammation, and (D) Modification of membrane coating promotes prolonged drug release compared to bare NPs.
研究者通过体外和体内实验验证了巨噬细胞膜仿生纳米颗粒的靶向能力。与未包被的纳米颗粒相比，巨噬细胞膜包被的纳米颗粒在活化的HUVEC内皮细胞和RAW264.7巨噬细胞中均表现出更强的细胞内摄取，证明其具有炎症趋化性。图B和C则展示了在肝纤维化小鼠模型中，采用巨噬细胞膜包被的聚多巴胺纳米颗粒经尾静脉注射后，主要器官的荧光成像及定量分析结果：PM颗粒在肝脏中于6小时即出现明显蓄积，并可持续至48小时，而心脏、脾脏、肺和肾脏中的荧光信号则随时间迅速减弱。这表明MMNPs能够优先靶向并滞留在纤维化肝脏中，而非分布于其他主要脏器，从而证实了其优异的肝脏炎症靶向性和长效滞留能力（Fig.3）。
Fig. 3. Illustration of MMNPs' targeting ability. (A) In vitro fluorescent imaging comparing uptake of macrophage membrane–coated nanoparticles (MP) and uncoated controls (P) in activated HUVECs and RAW264.7 macrophages for chronic pancreatitis treatment (red: MP/P, blue: cell nucleus) [41]. (B) In vivo fluorescent imaging showing accumulation of macrophage membrane-coated polydopamine nano particles (PM) in major organs over time for liver fibrosis treatment. (C) Quantitative analysis of the relative fluorescence intensity in each organ. Reprinted with permission from Ref. [42]. Copyright 2024 American Chemical Society.
巨噬细胞膜仿生纳米颗粒不仅能被动靶向炎症组织，更能通过其膜表面保留的细胞因子结合受体主动隔离IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎细胞因子，起到“诱饵”作用以中断慢性肝脏炎症中的细胞因子放大循环。借助纳米颗粒高表面积/体积比的优势，MMNPs可高效结合炎症介质，并且可通过改造供体巨噬细胞过表达整合素、TLR4、CCR2或细胞因子受体来增强靶向粘附与清除能力。同时，巨噬细胞膜涂层还能为负载的治疗药物提供物理化学稳定性，保护其免受RNase降解，提高生物利用度；若采用M2型巨噬细胞膜，还可进一步促进修复性免疫极化和减轻下游纤维化。在急性及纤维化驱动的肝损伤模型中，过表达CXCR2的MMNPs能清除CXC趋化因子并抑制NF-κB信号，减轻肝脏缺血再灌注损伤；聚多巴胺包裹的PM-NPs可通过隔离促炎因子降低氧化应激和肝星状细胞活化标志物；而用于CCL4诱导肝纤维化模型的仿生平台则改善了肝功能指标、羟脯氨酸含量及组织病理学特征。这些在肝纤维化和全身炎症中的有效性为MMNPs应用于MASLD治疗奠定了坚实基础，但核心机制仍需在MASLD特异性模型中进行验证（Fig.4）。
Fig. 4. Illustration of MMNPs' anti-inflammatory (A) and fibrosis-inhibition (B) abilities. (A) In vivo inflammatory response to MMNPs loaded with miR-199a-3p in myocardial infarction. (i-iii) Concentrations of pro-inflammatory cytokines IL-1β (i), IL-6 (ii), and TNF-α (iii) in inflamed tissues, measured by ELISA. (iv) Expression levels of CD86 and CD206 indicating M2 macrophage polarization, assessed by Western blot. (v-vi) Expression of M2 macrophage–related genes IL-10 (v) and VEGF (vi), analyzed by real-time PCR. (B) Anti-fibrotic effects of MMNP miR199a-3p . (i-vi) Relative mRNA expression levels of cardiac fibrosis related genes TGFβ (i), ACTA2 (ii), MMP2 (iii), MMP9 (iv), TIMP1 (v), and TIMP2 (vi), evaluated by real-time PCR. [43]. Copyright 2024 American Chemical Society.
巨噬细胞膜仿生纳米颗粒能够凭借其膜上保留的受体、整合素和糖蛋白，继承巨噬细胞固有的炎症归巢能力，从而实现对MASLD中多种关键肝细胞类型的靶向干预。MMNPs可利用去唾液酸糖蛋白受体配体增强肝细胞特异性摄取，并通过小于100 nm的粒径穿过肝窦内皮窗孔进入实质区；针对肝窦内皮细胞，可利用膜上Mac-1和VLA-4整合素结合炎症上调的ICAM-1/VCAM-1，并可偶联stabilin靶向肽进一步提高特异性；可通过大于500 nm的粒径或甘露糖基配体主动靶向CD206以实现对Kupffer细胞免疫调节以及通过控制粒径和表面修饰避免非特异性摄取；则利用CCL5-CCR5等趋化因子轴以及PDGFR-β、CD44、M6PR、维生素A偶联物和cRGD肽等配体，向肝星状细胞精准递送抗纤维化药物。目前存在脱靶至其他炎症组织的顾虑，但体内研究显示MMNPs优先在肝脏中蓄积（可长达48小时），且通过粒径优化和肝特异性配体可进一步减少脱靶效应（Fig.5）。
Fig. 5. Illustration of macrophage membrane-coated NPs selectively targeting and interacting with different types of liver cells involved in MASLD.
巨噬细胞膜仿生纳米颗粒除了作为药物载体外，自身即具备主动重塑炎症微环境的内在免疫调节特性。在MASH等慢性肝病中，MMNPs可通过其膜表面保留的CD120a、CD120b、CD121a等受体，作为“诱饵”有效隔离循环中的TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎细胞因子，从而降低局部炎症介质浓度并抑制下游免疫激活。同时，MMNPs能诱导巨噬细胞从促炎的M1表型向抗炎的M2样表型极化，减少炎症因子的产生。在信号通路层面，MMNPs可通过抑制TLR4-MyD88-IRAK1相互作用，阻断NF-κB和MAPK通路的初始活化，破坏炎症放大循环；此外，还能干扰CCR2-CCL2趋化因子轴，减少炎性单核细胞的肝脏招募。通过这些细胞因子清除、炎症信号调控和单核细胞招募抑制等多重机制，MMNPs为恢复MASLD病变肝脏的免疫稳态提供了一种综合性策略（Fig.6）。
Fig. 6. Polarizing effect of macrophage membrane coated metal organic framework in vitro (A) Percentage of M1 and M2 macrophages assessed by flow cytometry. The M2 proportion (62.47 ± 4.90%) was significantly higher than the M1 proportion (0.83 ± 0.07%). Quantification of M1/M2 macrophage percentage (B, C). (D) M1/M2 macro phage markers CD86 and CD206 were assessed by immunofluorescence staining (Red: CD206, blue: DAPI). (E, F) Quantitative analysis of fluorescence intensity for M1/M2 markers. The M2 marker CD206 was highly expressed in the M@ZIF-8@miR group. Moreover, (G-K) Expression of pro-inflammatory genes and anti-inflammatory genes assessed by quantitative RT PCR. The superscript symbol “#” indicates compari sons with the first group. “*” and “#” indicate p < 0.05, “**” and “##” indicate p < 0.01, “***” and “###” indicate p < 0.001, “****” and “####” indicate p < 0.0001; ns means no significance. Reprinted from Ref. [50], Copyright (2025), with permission from Elsevier.
02 论文通讯作者简介
泰国玛希隆大学Soracha D. Thamphiwatana教授Soracha D. Thamphiwatana，于2014年在加州大学圣地亚哥分校（UCSD）获得纳米工程博士学位，是该校该专业毕业的第一位博士生。目前，她是泰国玛希隆大学（Mahidol University）工程学院生物医学工程系的一名讲师，担任玛希隆大学工程学院的学术与学生事务副院长。她的研究重点在于开发仿生纳米材料和多功能纳米颗粒，用于靶向药物递送、诊断和诊疗一体化。主要应用场景包括：抗微生物耐药性研究、癌症治疗、慢性病管理、传染病诊疗，她发表的论文被引用超过7000次，h指数达到27。她曾在《Nature》、《PNAS》、《ACS Nano》等顶级期刊上发表过多篇重要论文，并作为项目负责人获得了多项研究资助。新加坡基因组研究所 Yong-An Lee博士Yong-An Lee博士其核心研究兴趣集中在干细胞研究、再生医学和肝脏疾病。他尤其关注通过体内基因组筛选和开发新型生物成像探针来理解疾病机制，他目前已发表29篇论文，获得570次引用。其研究成果发表在Nature Communications、ACS Nano等高影响力期刊上，并与来自韩国、新加坡、美国等多个国家的学者建立了合作关系。
03 原文信息
Nattadon Ariyathanapong a,1 , Kanyapat Ploypradith a,1 , Papawarin Kisara Yoshimura a, Chitinart Thedrattanawong b , Torsten Wuestefeld c,d , Asada Leelahavanichkul e,f,g , Tianle Jin h , Lanyin Mao h , Ronnie H. Fang h,i , Yong-An Lee c,* , Soracha D. Thamphiwatana b, **Macrophage membrane-camouflaged nanoparticles as emerging therapeutics in metabolic dysfunction-associated steatotic liver diseaseSmart Materials in Medicine 7 (2026) 77–92.
04 期刊简介
Smart Materials in Medicine（《医用智能材料》）是一本国际化、同行评议、开放获取期刊，致力于发表和分享广义上智能材料及其衍生物、降解产物或代谢物在生物技术和医学领域的应用。
《医用智能材料》是一本跨学科期刊，主要关注以下内容：
• 用于生物医学的智能材料或响应材料
• 生物材料在智能医学和再生医学中的应用
期刊发表智能材料及其衍生物、降解产物或代谢物相关的设计、制造、加工、评估和应用文章。文章类型包括研究论文（Research）、综述(Review)和观点文章（Perspective）。
期刊目前已被许多国际数据库所收录，包括CAS (美国化学文摘)、DOAJ、EBSCOhost、Scopus、Embase和Ei Compendex。2024年引用分数（CiteScore）达到14.8分。
期刊主编
Donghui ZhuStony Brook University, United States
杨志䘵南方医科大学，附属第十医院
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