科学网—SMHS：废用性骨骼肌萎缩的新兴机制
精选
已有 218 次阅读
2026-7-22 11:28
| 系统分类: 科研笔记
骨骼肌是人体最大的代谢器官，具有高度可塑性，能够响应机械负荷变化而发生肥大或萎缩。废用性肌萎缩是指由于制动、卧床、太空飞行等原因导致的肌肉失用性退化，表现为肌纤维横截面积减小、净蛋白丢失和功能下降。这一问题在临床上意义重大——从骨折后打石膏的患者，到长期卧床的老年人，再到执行长期太空任务的宇航员，都面临着肌肉快速流失的风险。
传统研究已广泛探讨了线粒体功能障碍、神经肌肉接头退化和蛋白质稳态失衡等机制。来自奥本大学运动机能学院的 Michael D.Roberts 教授团队最新发表在中国体育科学会会刊《运动医学与健康科学（英文）》（Sports Medicine and Health Science, SMHS）上的综述文章 Emerging Mechanisms Associated with Disuse-Induced Skeletal Muscle Atrophy 聚焦于废用性骨骼肌萎缩的新兴机制，试图填补当前认知中的关键空白，特别是蛋白质分解的具体途径、核糖体稳态、内质网应激反应以及基质细胞的作用。
核心发现：蛋白质平衡的再认识
论文最重要的观点之一是对蛋白质合成与分解平衡的重新审视。
长期以来，稳定同位素示踪技术的研究表明，在非复杂性废用（即单纯的卸载，不伴随烧伤、败血症等其他疾病）情况下，人类肌萎缩主要由肌肉蛋白质合成（MPS）的抑制驱动，而肌肉蛋白质分解（MPB）的变化并不显著。然而，作者指出了这一结论的方法学局限：传统的稳态假设认为蛋白质池保持不变，但在萎缩过程中蛋白质池实际上在缩小。因此，即使MPB的"速率"未变，由于分解的底物池减小，实际的"总蛋白分解量"仍然是增加的。
图 1 废用性萎缩对肌肉蛋白质平衡相关机制的影响
更具突破性的是，作者实验室近期发现，14天非复杂性废用后，骨骼肌肌球蛋白重链出现片段化现象。这提示肌原纤维蛋白可能正在被切割降解，为MPB在废用性萎缩中的参与提供了新的分子证据。这一发现挑战了"废用性萎缩仅由合成减少驱动"的传统观点，暗示蛋白分解系统可能在萎缩早期被激活，随后达到新的稳态。
蛋白质分解系统的运作
论文详细讨论了三大蛋白分解系统：
1. 泛素-蛋白酶体系统（UPS）UPS是蛋白质降解的核心途径，其中E3泛素连接酶MuRF1和MAFbx是研究最深入的肌肉特异性连接酶。基因敲除实验证实它们能减轻萎缩。然而，人类研究结果并不一致——部分研究显示废用后这些酶上调，部分则没有。这种物种差异提示，啮齿类动物模型可能夸大了UPS在人类废用性萎缩中的作用。
图 2 泛素介导的蛋白水解标志物及对废用模型的反应
2. 钙蛋白酶（Calpains）钙蛋白酶对钙离子浓度敏感，参与肌原纤维蛋白的初步切割。啮齿类研究显示抑制钙蛋白酶可保护肌肉质量，但人类证据矛盾：有的报告活性不变，有的报告升高或降低。作者认为，在非复杂性废用中钙稳态保持完整，因此钙蛋白酶可能作用有限；但在钙处理受损的病理状态（如癌症恶病质）中，其激活更为显著。
3. 自噬作为细胞"清道夫"，自噬负责降解大型蛋白和细胞器。有趣的是，自噬在废用性萎缩中的作用呈年龄依赖性：中老年个体表现出自噬标志物升高，而年轻健康人则无明显变化。这提示自噬可能更多与年龄相关的萎缩易感性有关，而非废用本身的直接后果。
新兴机制一：核糖体自噬（Ribophagy）
这是论文最具创新性的章节之一。核糖体是蛋白质合成的"工厂"，其总量（翻译能力）和效率共同决定MPS水平。约80%的细胞RNA为核糖体RNA，因此总RNA含量常被用作核糖体含量的替代指标。
关键发现来自Figueiredo等人的研究：大鼠后肢卸载7天后，骨骼肌总RNA减少，RNA合成下降约30%，而RNA降解增加约5倍。这表明核糖体丢失主要通过降解增加（即核糖体自噬）而非生物合成减少来实现。人类研究也证实，肢体固定两周可降低总RNA含量，且与核糖体自噬相关蛋白标志物的升高相吻合。
这一机制具有重要临床意义：如果萎缩主要源于核糖体降解而非合成受损，那么干预策略应侧重于抑制核糖体自噬或促进核糖体生物合成，而非单纯增加蛋白质摄入。
新兴机制二：内质网应激与未折叠蛋白反应
肌纤维的内质网系统高度特化，形成了肌浆网（SR）。当未折叠蛋白积累超过阈值时，会触发未折叠蛋白反应（UPR）。UPR通过三条通路（PERK、ATF6、IRE1α）降低全局翻译，同时选择性增强应激蛋白的合成。
图 3 内质网应激和未折叠蛋白反应
UPR通常具有适应性保护作用，但持续激活会转向促凋亡的病理状态。研究发现，老龄大鼠骨骼肌中UPR标志物基础水平更高，再负荷后进一步升高，且与肌肉质量恢复受损相关。去神经支配模型中，CHOP（一种促凋亡转录因子）表达上调，并出现核定位和转录激活。
作者提出一个关键假说：在非复杂性废用中，UPR可能主要发挥适应性保护作用；但在严重或长期废用（特别是伴随衰老）时，UPR可能转变为适应性不良状态，驱动肌核凋亡和基质细胞功能障碍。这一"双刃剑"特性使其成为潜在的治疗靶点。
新兴机制三：卫星细胞与基质细胞的适应
骨骼肌不仅是肌纤维的集合，更是一个复杂的"合胞体"，包含多种基质细胞：成纤维脂肪前体细胞（FAPs）、成纤维细胞、巨噬细胞、周细胞等，它们占肌组织总核数的30-50%。
卫星细胞（SCs）作为肌肉干细胞，在肥大中通过增殖融合增加肌核数量。但在萎缩中，其角色更为复杂：严重废用（如脊髓损伤）导致SC数量下降，而轻度废用（如14天肢体卸载）在年轻人中则无显著变化，甚至有所增加。这种情境依赖性提示，SC对废用的响应取决于刺激强度和个体年龄。
图 4 卫星细胞和基质细胞对废用性的适应
FAPs是近年研究热点。这些间充质干细胞可分化为成纤维细胞或脂肪细胞。在废用中，FAPs扩增可能促进肌间脂肪组织（IMAT）沉积和纤维化。然而，FAPs并非单纯的"破坏者"——来自米色脂肪细胞的FAP移植反而能减轻萎缩和纤维化，其分泌的IL-33也具有保护作用。
巨噬细胞在废用后积累，参与细胞碎片清除和ECM重塑。有趣的是，促炎型巨噬细胞移植可改善卸载后肌肉功能，而衰老则损害这种促炎表型，导致恢复能力下降。
周细胞作为血管周细胞，在废用中数量减少，其移植可促进血管生成和肌纤维恢复。最新研究甚至发现，周细胞来源的细胞外囊泡可改善老龄肌肉的再负荷恢复。
临床启示与未来方向
论文的结论部分提出了几个关键转化方向：
保护核糖体含量：通过抑制核糖体自噬或促进生物合成来维持翻译能力；
调控基质细胞活性：平衡FAPs的纤维化/脂肪化倾向，优化巨噬细胞的炎症表型；
干预内质网应激：防止UPR从适应性向促凋亡转变。
作者特别强调，当前研究存在重要空白：人类蛋白分解的时间动态尚不清楚；UPR的"转折点"尚未定义；基质细胞的个体贡献需要单细胞技术的进一步解析。整合多组学方法与不同严重程度的人类废用模型，将是开发有效对策的关键。
这篇综述的价值在于整合与批判。它不仅梳理了废用性肌萎缩的分子机制，更重要的是指出了传统认知的局限——特别是示踪技术的数学假设可能低估了蛋白分解的作用，以及物种差异对转化研究的影响。论文对核糖体自噬、内质网应激和基质细胞的深入讨论，为这一经典领域注入了新的活力，也为临床干预提供了多个潜在靶点。对于从事运动医学、康复医学和老年医学的研究者与临床医生而言，这是一篇具有重要参考价值的文献。
免费原文： J. Max Michel, David C. Hughes, Christopher G. Vann, Michael D. Roberts. Emerging Mechanisms Associated with Disuse-Induced Skeletal Muscle Atrophy[J]. Sports Medicine and Health Science. 2026, In Press. https://doi.org/10.1016/j.smhs.2026.07.003.
转载本文请联系原作者获取授权，同时请注明本文来自科爱KeAi科学网博客。 链接地址： https://blog.sciencenet.cn/blog-3496796-1544676.html
上一篇： MICOH｜南农LorMe开发LorMe包：一条命令打通微生物组分析全流程 欢迎参加科学网十佳博文评选活动！ 主办单位： 
支持单位： 