止痛药留下的“分子疤痕”：停药三周后，大脑为何反而更怕痛？
止痛药留下的“分子疤痕”：停药三周后，大脑为何反而更怕痛？ | MDPI Pharmaceuticals
论文标题：Persistent Mu-Opioid Receptor Dysregulation in a Pain-Facilitatory Brain Region Reinstates Hyperalgesia After Resolution of Opioid-Induced Hyperalgesia
原文链接： https://www.mdpi.com/1424-8247/19/5/695
期刊名： Pharmaceuticals
期刊主页： https://www.mdpi.com/journal/pharmaceuticals
阿片类药物是治疗中重度疼痛最强效的工具之一。但如果那些本该止痛的药，反而让大脑更怕痛——甚至在停药很久之后还这样——那该怎么办？这种被称为阿片诱导的痛觉过敏（OIH）的悖论，多年来一直困扰着临床医生。尽管OIH通常在停用阿片类药物后消退，但有越来越多的证据表明，伤害性神经系统仍处在无声的“备战”状态——这种现象称为潜伏性敏化（latent sensitization）。在此状态下，痛阈看似正常，但随后的损伤或应激可诱发明显的痛觉反应升高。
这种隐藏的易感性储存在大脑的哪个部位？吗啡又会留下怎样的分子印记？
由Isabel Martins及其来自波尔图大学的同事发表在 Pharmaceuticals 上的一项最新研究给出了关键答案。该团队探究了慢性吗啡对背侧网状核（Dorsal Reticular nucleus, DRt）（一个参与疼痛放大的脑干区域）的长期影响，并揭示了一种持续存在的分子印记，其作用时长超过了药物本身。
一. 研究过程与结果
OIH发生与消退的时间进程
研究者通过连续静脉输注或皮下注射的方式给大鼠注射吗啡，持续7天，以建立OIH模型。在连续输注条件下，吗啡组大鼠在第7天出现明显的机械性和热痛觉过敏。撤除输注泵后，大鼠的缩爪阈值仍持续偏低，直至第21天才完全恢复正常（图1）。
图1. 连续吗啡输注后的机械性（A）和热性（B）痛觉过敏时间进程。痛觉过敏于第21天消退。*p < 0.05，**p < 0.01 vs. 第1天；#p < 0.05，##p < 0.01，###p < 0.001 vs. 生理盐水组。
重复皮下注射也得到类似结果（图2）。
图2. 重复皮下注射吗啡（每日两次，共7天）后机械性（A）与热（B）痛觉过敏的时程变化。痛觉过敏于第21天完全消退。*p < 0.05 vs. 第1天；#p < 0.05，##p < 0.01，###p < 0.001 vs. 生理盐水组。
此外，吗啡在治疗初期表现出明确的镇痛效果，但到第7天已出现明显耐受（图3）。
图3. 第1、3、5和7天时吗啡（A）与生理盐水（B）的急性镇痛效果。至第7天已产生耐受。**p < 0.01，***p < 0.001 vs. 注射前（T0）。ns：无显著差异。
这些行为学数据表明，至少在表型层面，OIH在停药后两周内可以完全消退。
分子水平的变化
为了解吗啡在细胞水平对背侧网状核MOR信号通路的影响，研究者分别在OIH期（连续输注后第7天）和OIH后期（停药且痛觉过敏消退后的第21天）检测了MOR和pCREB的免疫标记强度。
在OIH期，吗啡组背侧网状核中MOR阳性细胞数量显著增加。但停药两周后（第21天），MOR水平已回落至与对照组无显著差异的基线水平（图4）。
图4. OIH期（第7天）与OIH后期（第21天）背侧网状核MOR表达水平。MOR在OIH期升高，第21天恢复至基线。*p < 0.05。
然而pCREB的变化完全不同。吗啡组背侧网状核中pCREB阳性细胞核的数量，在OIH期和OIH后期均显著高于对照组（图5）。这种持续存在的pCREB升高，相当于阿片信号通路中留下的一道“分子记忆”——它可能使背侧网状核持续处于一种随时可以放大疼痛的潜伏状态。
图5. OIH期（第7天）与OIH后期（第21天）背侧网状核pCREB表达水平。pCREB在两个时间点均显著升高。***p < 0.001
功能验证：DAMGO重新诱发痛觉过敏
如果背侧网状核确实处于潜伏易化状态，那么重新激活该区域的MOR，应该能够揭开这种隐藏的易感性。
为此，研究者于第21天将选择性MOR激动剂DAMGO微量注射至曾连续输注生理盐水或吗啡 7 天的大鼠背侧网状核。在从未接触过吗啡的大鼠中，DAMGO如常产生镇痛作用。但在吗啡预处理组大鼠中，DAMGO产生了完全相反的效应——明显的痛觉过敏（图6C、6D）。
图6. 背侧网状核内微量注射DAMGO。在吗啡预处理组中，DAMGO重新诱发痛觉过敏（A、B）；在对照组中，DAMGO产生镇痛效应（C、D）。生理盐水载体无效应（E、F）。*p < 0.05, ***p < 0.001; #p < 0.05, ###p < 0.001; $$p < 0.01, $$$p < 0.001。
这个结果清楚地表明：慢性吗啡暴露从根本上改变了背侧网状核对MOR激活的反应模式——从镇痛转变为致痛——而且这种功能性改变在停药后至少还能潜伏持续两周。
术后疼痛模型：阿片类药物疗效降低
最后，研究者探讨了一个临床上非常重要的问题：既往用过吗啡，是否会影响未来疼痛时阿片类药物的效果？
他们在第21天（OIH已完全消退后）诱导了术后疼痛模型。手术切口使两组大鼠均出现明显的痛觉过敏，但生理盐水预处理组与吗啡预处理组之间的疼痛强度没有显著差异（图7）。
图7. 第21天诱导术后疼痛。手术使两组大鼠均出现明显痛觉过敏，但生理盐水组与吗啡组之间无统计学差异。***p < 0.001 vs.基线。
关于既往吗啡暴露对全身性吗啡镇痛效果的影响，结果显示：与对照组相比，曾用过吗啡的大鼠中，吗啡的抗机械性触诱发痛效能明显降低（图8A），但其抗热痛觉过敏效能则没有变化（图8B）。
这种功能上的分离提示，既往阿片暴露可能选择性地损伤了处理机械性疼痛的神经环路——很可能正是通过背侧网状核中持续存在的信号改变实现的。
图8. 全身性吗啡治疗术后疼痛的量效曲线。既往吗啡暴露使抗触诱发痛效能降低（A），半数有效剂量由 1.0 mg/kg 漂移至 2.1 mg/kg，但对热痛觉过敏的效能无显著影响（B）。
二. 讨论
基于上述结果，作者提出：慢性吗啡可诱导背侧网状核内MOR信号转导发生持久性转变——从抑制性（Gi蛋白偶联）转为兴奋性（Gs蛋白偶联）。这种转变通过pCREB的持续升高得以潜伏维持，即便疼痛阈值表面已经恢复正常。
在OIH后期，两个相互拮抗的阿片依赖性过程——镇痛与致痛——之间形成了一种动态平衡。这实为一种稳态调节（allostatic）状态，而非传统内稳态（homeostatic state），因此系统对外界扰动非常敏感。后续的挑战性事件，无论是再次使用MOR激动剂、手术创伤，还是可能存在的应激刺激，都可能打破这一平衡，重新激活痛觉过敏，并降低全身性阿片类药物治疗机械性疼痛的效果。
三.结论
这项研究告诉我们，慢性吗啡暴露会在中枢疼痛放大环路中留下一道持久的“分子疤痕”。
主要发现可以概括为三点：
1. 持续存在的分子改变：即使疼痛阈值表面恢复正常，背侧网状核内的pCREB仍然处于高位。
2.功能性的信号重连：慢性吗啡暴露后，激活背侧网状核的MOR，效果从镇痛翻转为致痛——而且这种翻转会潜伏持续存在。
3.阿片类药物疗效降低：曾经用过吗啡，会让术后机械性触诱发痛的ED50几乎翻倍。
随着阿片类药物危机持续重塑疼痛管理格局，此类研究警示我们：神经系统并不会简单地“遗忘”它与药物的历史。深入理解潜伏性敏化（尤其是脑干DRt等区域的作用机制）对于开发更安全的镇痛策略至关重要。未来的干预手段或许可致力于抹去先前阿片类暴露的“分子记忆”。在此之前，临床医生必须意识到：患者的阿片类药物使用史——即便时间久远——也可能在无声中塑造其对未来疼痛的反应与治疗结局。
Pharmaceuticals 期刊介绍
主编：Prof. Dr. Amélia Pilar Rauter ， Universidade de Lisboa, Lisboa, Portugal
期刊主题涵盖了药物化学、药理学、生物制药、药物递送、药物控释、药物制剂、天然产物、药代动力学和纳米医学等。目前期刊已被SCIE、Scopus和PubMed等数据库收录，位列JCR“药物化学”和“药理学与药学”两个学科领域Q1区。