科学网—免疫系统起源于远古微生物与病毒的厮杀博弈
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2026-5-24 11:20
| 系统分类: 海外观察
免疫系统起源于远古微生物与病毒的 厮杀博弈
并肩作战的防御体系
人类抵御病原体的核心防御机制， 源自数十亿年前微生物与病毒的厮杀博弈
配图概念图：人体轮廓与细菌轮廓，均由免疫系统组分（干扰素基因刺激蛋白受体、分子孔道等）和病原体（噬菌体）构成
图示中的人体免疫分子，溯源后发现与细菌的抗病毒防御体系高度同源。
绘图：羽山里香
本文刊载于《科学》杂志第 392卷第6800期
2013年，生物化学家菲利普·克兰丘什解析霍乱弧菌的一种酶结构时，获得了颠覆性发现。这种酶的折叠结构、活性位点与整体构型特征清晰可见：它和人体内抵御病毒入侵的哨兵蛋白属于同源物质。
彼时，克兰丘什还是加州大学伯克利分校结构生物学家珍妮弗 ·杜德纳实验室的博士后研究员。他回忆道：“灵光瞬间闪过脑海，人体细胞的免疫蛋白，演化历史远比我们预想的更为久远。”
魏茨曼科学研究所微生物基因组学家罗泰姆 ·索雷克表示，这一观点曾被视作异端学说。众所周知，抗体是人体免疫的关键组成，直至脊椎动物演化阶段才出现。与此同时，细菌抵御噬菌体侵袭的防御系统，过去普遍认为在高等生物体内不存在同源结构。例如杜德纳团队开发为基因编辑工具的成簇规律间隔短回文重复序列、可切割入侵噬菌体DNA的限制性内切酶，动植物体内均未发现同类机制。
现任哈佛医学院研究员的克兰丘什称，长久以来学界默认不同物种的免疫防御体系各自独立演化。历经多年后续研究，克兰丘什与索雷克证实， 2013年发现的这种细菌酶，隶属于噬菌体防御系统，其核心信号通路与人体抗病毒免疫通路高度相似。
科罗拉多大学博尔德分校细菌学家艾伦 ·怀特利评价，这项突破性发现彻底颠覆了传统认知。克兰丘什表示：“我们让整个领域达成共识，生命演化之初，物种间免疫攻防的核心规律便已定型。”
同一时期，科研人员陆续发现细菌与古菌体内蕴藏着庞大的免疫防御系统。十年间，已知防御系统数量从寥寥数种增至近三百种，功能涵盖病毒识别、免疫警报传递、牺牲感染个体保全菌群等。美国国家生物技术信息中心演化生物学家尤金 ·库宁说道：“这些防御机制包罗万象，既有常规防御方式，也存在超乎人类想象的特殊机制。自然界穷尽了所有可行的抗感染演化路径。”
动植物免疫系统也陆续发现诸多同源结构。目前已有十余种细菌防御系统，与高等生物共用核心分子构件。这一结论意义深远：人体先天免疫的核心防御元件，也就是抵御细菌、病毒、真菌的第一道防线，源头可追溯至数十亿年前微生物与噬菌体的生存斗争。巴斯德研究所微生物学家奥德 ·贝尔海姆引用雅克·莫诺的名言：“适用于大肠杆菌的规律，同样适用于大象。”
本月，洛克菲勒大学举办细菌免疫系统研讨会，与会学者公布新成果：人体抗病毒蛋白可在细菌体内发挥抗噬菌体作用，印证抗病毒防御机制具备极强的演化保守性。科研人员借助微生物免疫机理，不断发掘人体全新免疫相关物质。贝尔海姆与居里研究所免疫学家安佐 ·普瓦捷去年在《科学》发表研究，证实人体SIRa1蛋白与细菌抗噬菌体蛋白同源，能够调控先天免疫信号通路。
众多生物学家将结构简单的微生物当作研究范本，以此探究人体免疫的运作原理与失效诱因。索雷克坦言： “细菌实验操作简便，能大幅加快研究进度。”
细菌与古菌的防御机制研究，也为人类病毒性疾病治疗开辟新思路。这类微生物防御体系，为抗病毒药物提供精准靶点，有望复刻基因编辑技术的科研价值。加州大学旧金山分校微生物免疫学家约瑟夫 ·邦迪-德诺米感慨，相关研究成果层出不穷，发展速度迅猛，未来应用潜力无限。
噬菌体是推动微生物免疫不断演化的元凶，其总数远超地球上所有生物总和，每日都会造成海量微生物死亡。噬菌体外形酷似登月探测器，可附着在细菌、古菌表面，注入自身遗传物质，劫持宿主细胞合成新噬菌体，最终裂解宿主细胞释放子代病毒。
学界很早就发现微生物具备完备的防御能力。上世纪 70年代实验证实，被感染的微生物会主动凋亡，阻断噬菌体增殖扩散。二十年后，科学家定位到抑制噬菌体复制的细菌基因。但这些发现长期未被重视，贝尔海姆直言，这也导致成簇规律间隔短回文重复序列机制耗费四十年才被正式发现。即便该机制被证实，最初也仅被当作特例，并未让学界意识到微生物拥有庞大的免疫防御体系。
21世纪10年代初期，研究理念迎来转折。美国国家生物技术信息中心的库宁与基拉·马卡罗娃发现，细菌与古菌的免疫基因多聚集形成“防御基因岛”。该理论提出，以基因岛为线索，便能挖掘未知防御系统。
> 自然界穷尽了所有可行的抗感染演化路径。
> ——尤金·库宁 美国国家生物技术信息中心
彼时索雷克刚将研究方向从人类基因组转向细菌研究。人类两万余个基因已被广泛研究，新发现空间狭小；而数百万份细菌基因组中潜藏海量未知基因，探索空间广阔。
依托防御基因岛理论，索雷克团队 2014年发现蜡样芽孢杆菌的噬菌体排斥系统，该系统由六个基因组成，可抵御噬菌体入侵。2018年，团队进一步新增十种细菌防御机制。
麻省理工学院分子生物学家迈克尔 ·劳布评价，该论文具有里程碑意义，极大推动领域发展。索雷克表示，当时仅证实各类系统具备防护作用，具体作用原理仍未知晓。
同年，团队又筛选出两千余种候选抗噬菌体系统。布罗德研究所张锋团队对基因库微生物基因组展开大规模分析，再度发掘大量新系统，研究工作量剧增。
刚加入团队从事博士后研究的贝尔海姆说道： “海量新型防御系统不断涌现，研究选题令人目不暇接，极具探索吸引力。”
仅罗列系统种类却无法解析原理，研究缺乏实质意义。索雷克随即调整研究重心，转向生物机理探究，陆续发现微生物防御与高等生物免疫的共性特征。
团队研究的托瑞斯防御系统，命名源自埃及生育神祇，可抵御 T4噬菌体等常见实验毒株。该系统其中一种蛋白结构，与动植物免疫信号标志性的托样/白介素1受体结构域高度相似。
索雷克表示，这一发现让学界开始探寻跨物种免疫机制的共同演化起源。
后续研究证实，植物体内该类免疫信号通路，依赖的小分子物质最早发现于托瑞斯系统，证明通路遗传自微生物，并非独立演化而成。 2026年4月发布的预印论文显示，人体炎症相关免疫蛋白的托样结构域，也可合成同类小分子。该现象说明，曾认为仅存在于微生物与植物的生化机制，同样作用于人体免疫，也为炎症疾病药物研发提供全新靶点。
最早引发学界关注的霍乱弧菌防御系统，也印证了演化同源性。该系统的感应酶识别噬菌体蛋白后，启动级联信号反应，诱导感染细胞凋亡。这套被命名为环状双腺苷酸信号介导的细菌免疫防御系统的机制，与人体环磷酸鸟苷 -腺苷合成酶识别病毒DNA、激活免疫通路的过程高度相仿。
古老的抗病毒通路
细菌演化出复杂机制对抗噬菌体：环状双腺苷酸信号介导的细菌免疫防御系统可识别入侵病毒、释放免疫警报，最终裂解受感染细胞。
1. 识别感应：类环磷酸鸟苷-腺苷合成酶蛋白感知病毒入侵，具体识别机制仍存争议
2. 信号激活：环二鸟苷酸等信号分子激活免疫蛋白
3. 细胞消亡：宿主细胞主动裂解，阻止新生噬菌体扩散
索雷克团队还发现两种与人源机制同源的细菌防御体系：维帕林蛋白可合成阻碍病毒转录的核苷酸；焦亡蛋白通过刺穿细胞膜促使感染细菌凋亡。
张锋团队则发现一种全新抗噬菌体系统，颠覆传统基因认知，耗时四年完成机理论证与论文发表。
该特殊防御系统命名为 DRT2，核心组分为逆转录酶，能够以RNA为模板反向合成DNA。该系统最早发现于多重耐药肺炎克雷伯菌，初期仅检测到逆转录酶与一段无编码功能的RNA链。
哥伦比亚大学塞缪尔 ·斯滕伯格团队与布罗德研究所团队同期在《科学》发文证实，噬菌体入侵时，逆转录酶将RNA转化为功能性DNA，表达出强效抗病毒蛋白Neo。斯滕伯格认为，生物体内或许还存在大量未被发现的遗传编码形式。
克兰丘什感叹微生物机制超乎想象： “以往认为细菌防御结构简单，实际复杂度堪比高等生物。”
动植物体内暂未发现 DRT2系统。2025年10月预印论文显示，大肠杆菌内同源防御系统DRT10，与真核生物端粒酶存在演化关联。端粒酶负责维持染色体末端结构，防止细胞分裂过程中染色体损耗。
斯滕伯格介绍， DRT10与端粒酶作用机理高度近似，依托非编码RNA模板合成重复DNA片段，阻挡噬菌体增殖。斯坦福大学生物化学家高磊认为，二者功能与演化关联确凿。
细菌与人类部分防御机制，以阻断蛋白质合成为靶点，该过程也是病毒增殖的核心环节。佛罗里达大学分子生物学家阿尔乔姆 ·涅穆德里团队反向溯源，从抑制艾滋病病毒的人源施拉芬蛋白入手，在细菌体内找到同源免疫蛋白。该蛋白受噬菌体刺激后，剪切转运RNA，阻断蛋白质合成。部分系统可提前识别噬菌体外壳蛋白，启动核酸切割防御。
细菌还可通过蛋白互作精准识别病毒特定结构。洛克菲勒大学研讨会上，劳布团队公布，细菌 KNOCK酶可修饰噬菌体尾丝蛋白。宿主细胞裂解后，释放的噬菌体丧失侵染能力。
克兰丘什指出，人体抗病毒免疫主要依靠识别外源核酸，蛋白识别作用较弱；但细菌体内已发现大量蛋白识别防御机制，预示人体免疫中仍存在同类待发掘通路。
部分免疫机制同源性极高，跨物种移植后仍可正常起效。德克萨斯大学西南医学中心微生物学家凯文 ·福斯伯格证实，人体干扰素刺激基因20编码的抗病毒蛋白，可在大肠杆菌内破坏病毒RNA，抵御噬菌体攻击，功能与在人体内完全一致。
克兰丘什也列举多种可保护细菌的人源干扰素刺激蛋白，这类蛋白靶向数十亿年演化中高度保守的病毒结构，印证免疫防御的演化共性。
斯滕伯格表示，该结果颠覆固有认知，跨物种研究也能反向助力解析人体蛋白功能。
同源防御武器对照表
细菌、古菌多项防御系统，与动植物真菌抗病毒通路共享核心分子结构，证明免疫机制拥有共同远古起源
|类别|防御机制|同源真核生物机制|分布物种|
真核生物由古菌演化而来，人类部分免疫通路可追溯至古菌先祖。贝尔海姆团队发现维帕林蛋白广泛存在于古菌体内，推测真核生物直接继承该防御基因。细菌体内也存在同类系统，基因水平转移频繁，导致物种演化脉络难以界定。部分通路仅存在于细菌与真核生物，大概率由水平基因转移获得。怀特利推测，早期真核生物从细菌体内获取环磷酸鸟苷 -腺苷合成酶这类关键免疫基因。
并非所有细菌防御机制都能在高等生物体内留存。邦迪 -德诺米称，人类基因组仅保留成簇规律间隔短回文重复序列相关碎片基因，完整系统并未存续。这说明该机制曾在真核生物体内演化，但自然选择最终将其淘汰。
免疫机制本身存在安全隐患，库宁比喻其如同双刃剑，易误伤自身，诱发自身免疫病。成簇规律间隔短回文重复序列这类广谱防御系统，代谢消耗极大，真核生物最终保留耗能更低、靶向性更强的免疫模式。
> 我们证实，自生命诞生以来，物种免疫军备竞赛的核心规则始终未曾改变。
> ——菲利普·克兰丘什 哈佛医学院
古老免疫演化史，为现代医学提供宝贵参考。炎症小体可诱发炎症及自身免疫病，其核心 NLR蛋白在细菌体内存在同源结构。研究发现，将人类自身免疫病相关突变引入细菌同源蛋白，会过度激活微生物免疫反应，细菌可作为研究人类自身免疫疾病的理想模型。
人体环磷酸鸟苷 -腺苷合成酶-干扰素刺激蛋白通路，兼具抗肿瘤与促炎症双重作用，是药物研发热门靶点。依托结构简单的细菌同源系统，科研人员解析出人源蛋白原子结构，阐明蛋白激活原理，为新药研发奠定基础。细菌与古菌的维帕林蛋白合成的小分子物质，对多种病毒具备抑制效果，有望应用于人类抗病毒治疗。
微生物免疫系统更是生物技术工具的宝库。依托免疫分子精准识别切割外源物质的特性，限制性内切酶催生基因工程，成簇规律间隔短回文重复序列革新基因编辑技术。
逆转录子是潜力巨大的新型基因工具，可形成 DNA-RNA杂合分子，诱导感染细胞凋亡。格拉德斯通数据科学与生物技术研究所团队改造出重组逆转录子，能够精准编辑噬菌体基因组，可用于病毒基因改造。
斯滕伯格总结：细菌与噬菌体的亿万年战争，为人类留存海量高价值酶类与生物合成技术。
目前人类对细菌防御体系的认知依旧有限。贝尔海姆团队借助人工智能筛查细菌基因组，发现大量全新免疫相关蛋白结构域，预估潜在新型蛋白家族多达数十万，未知分子功能仍待探索。
劳布团队研发机器学习模型防御预测器，可定位基因岛外的未知抗噬菌体系统。研究分析一千组细菌基因组，筛选出近三千种全新蛋白族群，海量未知防御机制仍有待挖掘。
科研人员持续探索远古微生物防御奥秘，以此助力人类对抗病毒性疾病。
衍生阅读：噬菌体的反击
噬菌体数量远超细菌，二者比例约十比一，地球上噬菌体总数海量庞大。这类病毒演化出多样手段，破解细菌防御体系。
部分噬菌体合成吸附蛋白，中和细菌免疫信号分子；还有噬菌体模拟 DNA结构，欺骗成簇规律间隔短回文重复序列剪切酶，使其无法识别真实病毒基因。
细菌代谢防御同样存在漏洞。受感染细菌会消耗病毒增殖必需的辅酶分子，饿死入侵病毒，同时自身代谢也遭受重创。 2024年研究证实，噬菌体演化出两套代谢通路，可重新合成该关键分子，突破营养封锁。
部分噬菌体将基因整合进细菌基因组，形成前噬菌体，规避绝大多数免疫攻击。这种基因整合赋予致病菌致命毒性，霍乱、白喉、肉毒杆菌的致病能力，均来源于前噬菌体基因。
百余年以来，科研人员尝试利用噬菌体治疗人体感染。早期天然噬菌体疗法疗效不稳定，青霉素等抗生素问世后，相关研究热度锐减。如今耐药菌致死病例逐年增加，学界不再使用固定噬菌体组合，转而定制靶向噬菌体药物，规避抗生素大规模耐药危机。
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邦迪 -德诺米团队专注研发针对耐药铜绿假单胞菌的噬菌体药物，优先选用可规避细菌经典防御系统的噬菌体，针对临床耐药菌株短板改造病毒基因。
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