科学网—机缘巧合的故事：从根皮苷到达格列净
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2026-7-12 07:40
| 系统分类: 海外观察
机缘巧合的故事：从根皮苷到 达格列净
糖尿病自古便为人类所认知。但直到 19世纪末期，人类才发现调控血糖的核心器官是胰腺。20世纪，胰岛素提纯技术问世，彻底革新了消瘦型糖尿病的治疗；此后口服降糖药相继被研发出来。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，又称格列净类药物，是最新一代降糖药。这类药物独有的心肾保护作用，使其区别于其他所有口服降糖药。本文梳理该类抑制剂的研发发展史，它堪称肾病领域当下最热门、最具突破性的研究课题。
这段历史有三次偶然的重大发现。第一次偶然发现出自科宁克与斯塔斯（知名果树学专家范 ·蒙斯教授的助手）：二人在教授的苗圃开展研究时，从苹果树皮中分离出一种结晶糖苷——根皮苷。该成果于1835年以德语发表。时隔半个世纪迎来第二次偶然发现：冯·梅林教授尝试给犬服用根皮苷。奥斯卡·明可夫斯基最先观察到实验犬出现多尿，继而出现糖尿。冯·梅林敏锐推断，根皮苷的作用靶点在肾脏。1887年，二人报道根皮苷可诱发糖尿病患者出现糖尿。第三次偶然发现则源于根皮苷自身的缺陷：易引发多种胃肠道不良反应，且口服生物利用度极低。
首个进入临床试验的根皮苷衍生药物为 T-1095；首款投入临床使用的格列净类药物是达格列净，分别于2012年、2014年在欧洲、美国获批上市。2015年EMPA-REG结局研究公布了超出所有人预期的喜人试验结果。后续多项临床试验与真实世界研究数据，推动全球各大权威诊疗指南完成全面修订。格列净类药物对心力衰竭与慢性肾脏病的保护作用，似乎独立于其降糖功效。自冯·梅林最初的发现过去百余年，根皮苷衍生而来的格列净类药物，正迅速成为21世纪临床医生手中极具突破性的治疗药物。
Helvacı Ö, Helvacı B. A Story of Serendipities: From Phlorizin to Gliflozins. Exp Clin Transplant. 2023 Jun;21(Suppl 2):105-108.
引言
糖尿病是一类慢性代谢疾病，也是全球终末期肾病最主要的致病原因。该病还会诱发多种典型且危害严重的并发症，包括加速动脉粥样硬化、心血管病变、非感染性失明及重度周围神经病变，但相关发病机制尚未完全明确 ¹。
自古以来，糖尿病就被称作 “尿糖病”，为人类所记载²。但长久以来，人类始终未能找到根治该病的特效药。直至19世纪晚期，学界才明确胰腺是调节血糖的核心脏器。20世纪，胰岛素提纯技术诞生，彻底改写了消瘦型糖尿病（即如今所说的1型糖尿病）的治疗格局³。此后，各类口服降糖药陆续研发成功。
21世纪10年代，新一代口服降糖药问世——钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂，简称格列净类。其独特的心、肾保护效应，是区别于其他口服降糖药的核心特征。近年各类权威诊疗指南均推荐，合并心血管或肾脏疾病的糖尿病患者优先选用该类药物⁴。
医学史学科通过细致梳理过往研究，为未来诊疗研发指明方向。本文梳理格列净类药物的发展脉络，其中包含三段极具偶然性的重大科学发现，在此分享给相关领域读者。
第一次偶然发现：根皮苷的分离提取
1835年，比利时科学家洛朗-纪尧姆·德·科宁克与让·塞尔韦·斯塔斯从苹果树皮中分离得到二氢查尔酮类物质根皮苷，这也是人类发现的第一种具有钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制活性的天然产物。
德 ·科宁克拥有医学、药学与自然科学专业学位，斯塔斯则是执业医师。二人后来一同担任让-巴蒂斯特·范·蒙斯教授的实验助理。范·蒙斯是顶尖植物学家，深耕果树栽培学，同时拥有专属试验果园与苗圃。一次苗圃苹果树移栽作业中，范·蒙斯安排斯塔斯与德·科宁克负责，二人也因此获得大量新鲜苹果树根用于实验⁵。
早在公元前 2000年，柳树皮提取物就被用作镇痛、解热药物，相关文字记载源远流长⁶。德国科学家布赫纳已从柳树皮中分离出水杨苷，即水杨酸的前体活性成分。斯塔斯与德·科宁克正是受该研究启发，在苹果树皮中分离出一种结晶糖苷，命名为根皮苷，并于1835年以德语发表该发现⁷。但根皮苷结构与水杨酸类物质差异极大，二人很快便失去了对该化合物的研究兴趣。
在该发现发表后，根皮苷还一度被认定为 “老果园病害”这类果树常见病的关键诱因之一⁸。
第二次偶然发现：根皮苷的排糖利尿作用
约瑟夫 ·冯·梅林男爵出身富庶，早年接受了完备的学术教育。但家道逐渐中落后，他便跨多个医学领域开展研究，也是早期深度对接医药产业的临床先驱。他研发出曾广泛使用、却因可诱发自杀风险而饱受争议的镇静药巴比妥（维尔纳）；推出多种替代鱼肝油的脂质营养制剂，以及专供儿童食用的卡夫可可营养补充剂。鲜为人知的是，如今应用最广泛的解热镇痛药对乙酰氨基酚，最初也出自他的研发成果⁹。
根皮苷被发现 50年后，冯·梅林重新将目光投向这种物质。他决定开展动物实验，给犬服用根皮苷，这一实验初衷至今尚无确切史料记载。有学者推测，他与斐林试剂发明者赫尔曼·冯·斐林往来密切，且实验合作者明可夫斯基与斐林长期合作，由此引导梅林开展相关研究⁹；另一种推测是，梅林知晓苹果叶片、果实具备利尿功效，希望验证根皮苷是否为起效活性成分。早在千年前，迪奥斯科里季斯就在经典著作《药物论》中记录过苹果的利尿作用¹⁰。遗憾的是，梅林与明可夫斯基均未留下相关实验初衷记录。
经口服或皮下注射根皮苷的实验犬，均出现多尿、糖尿症状，表现出类似糖尿病的特征 ¹¹。1886年，冯·梅林发表研究：根皮苷可降低实验犬血糖，并提出猜想——该物质通过改变肾脏生理功能诱发糖尿。次年他进一步证实，给糖尿病患者服用15~20克根皮苷，可使尿液葡萄糖浓度达到6%~8%¹²。这是全球首篇将根皮苷列为口服降糖候选药物的研究报道。
梅林与明可夫斯基的合作研究证实，切除胰腺会使犬诱发糖尿病，为后续胰岛素的发现奠定关键实验基础。二人还通过对照实验证明根皮苷作用于肾脏：对切除胰腺同时摘除双肾的实验犬给药后，根皮苷的降糖效果完全消失 ¹³。
后续罗伯特 ·凯洛格·克兰博士团队探明钠-葡萄糖协同转运机制，明确人体内存在SGLT-1、SGLT-2两类转运受体，同时证实根皮苷对两种受体均具备强效抑制作用¹⁴。
第三次偶然发现：格列净类药物的心肾获益
20世纪30年代，根皮苷因两大缺陷无法开发为口服降糖药：同时抑制肠道SGLT-1引发严重胃肠道副作用，且口服生物利用度极低。各大制药企业随即启动大规模研发，改造根皮苷分子结构，开发新型衍生物。
1999年，首款口服选择性SGLT-2抑制剂T-1095问世。T-1095属于O-葡萄糖苷型根皮苷衍生物，在药物研发史上意义重大，是现代第一款用于糖尿病治疗的根皮苷改造产物。此后科研人员又陆续研发出舍格列净、瑞格列净、AVE2268等多种O-葡萄糖苷类化合物，但均未能实现临床落地。
研发团队转而攻关另一类根皮苷衍生物 ——C-葡萄糖苷。该类衍生物药代动力学稳定性更强，且对SGLT-2受体具备更理想的选择性¹⁵。2008年，孟等人成功合成C-葡萄糖苷衍生物达格列净¹⁶。
达格列净作为首款上市格列净类药物， 2012年获欧洲药品管理局批准、2014年通过美国食品药品监督管理局审批，随后恩格列净、卡格列净相继上市。
此前罗格列酮心血管风险事件发生后，美国食品药品监督管理局强制要求所有口服降糖药必须开展大型心血管终点临床试验 ¹⁷。 2015年EMPA-REG研究首次爆出突破性阳性结果：恩格列净可使心血管死亡风险降低38%，心衰住院风险下降35%，同时大幅延缓血肌酐翻倍、终末期肾病的发生进程¹⁸ 。这一出乎意料的优异研究结果，在全球医学界引发轰动。
后续多项临床试验与真实世界研究不断佐证上述获益，推动全球所有权威诊疗指南完成修订。并且研究证实，格列净类药物对心力衰竭、慢性肾脏病的保护作用，独立于其降糖疗效 ¹⁹。对于临床医师而言，这是格列净研发历程中最具价值的意外收获。
自冯 ·梅林开展根皮苷动物实验至今已逾百年，源自根皮苷的格列净类药物，正迅速成为21世纪临床诊疗中最具革新意义的药物（图1）。
Figure 1. Story of Serendipities: From Phlorizin to Gliflozins
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