T细胞

在肿瘤模型中，该表型赋予T细胞更强的肿瘤控制力，显著延长小鼠生存期并抑制过继T细胞终末耗竭。

同一饮食的小鼠禁食48小时后，大脑中的T细胞数量增加，脂肪中的T细胞数量减少，表明食物摄入会影响向大脑迁移的T细胞数量。

这些小鼠的脂肪和脑组织中的T细胞数量多于食用标准食物的小鼠——这证明脂肪量与大脑T细胞数量之间存在关联。

有趣的是，BNIP3的敲除或添加线粒体抑制剂并不显著改变TCF-1的表达，提示琥珀酸诱导T细胞干性分化存在其它调控机制。

然而，如何维持T细胞干性仍是领域内重大挑战。

研究团队进一步利用CUT&Tag-seq分析发现，琥珀酸处理使干性相关基因（Tcf7等）位点的激活型组蛋白标记H3K4me3上调，抑制型组蛋白标记H3K27me3下调，导致干性相关基因转录开放，表明琥珀酸通过表观遗传重编程增强T细胞干性。

到了2000年代中期，调节性T细胞已经和树突状细胞（Dendriticcell）、Toll样受体（Toll-likereceptors）一起成为免疫学的三大主题之一。

实验内容大致如下：首先制备了由于基因异常而完全不能产生T细胞的小鼠。

利用这一标记，任何人都可以确认免疫抑制性T细胞的存在。

因为世界上没有人能够证实抑制性T细胞的存在，抑制性T细胞的假说开始崩溃，人们开始对这类研究退避三舍。

坂口相信调节性T细胞的存在是为了维持平衡。

“另类”T细胞的发现

随后，研究团队揭示了琥珀酸重塑T细胞功能的双重机制：线粒体自噬激活和表观遗传重编程。

近年研究发现，三羧酸循环（TCA）衍生代谢物浓度的波动深刻影响T细胞的分化轨迹。

琥珀酸是三羧酸循环（TCA）中的重要中间代谢物，在携带琥珀酸脱氢酶（SDH）突变的肿瘤中大量累积，但目前琥珀酸在CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫应答中的作用仍存在较大争议，其是否直接调控T细胞分化尚不清楚。

研究团队在免疫健全的C57BL/6小鼠中皮下接种SDHB（琥珀酸脱氢酶B亚基）缺陷肿瘤细胞，构建内源性琥珀酸富集模型，并首先评估其对CD8+T细胞介导抗肿瘤免疫应答的影响。

吉田表示，团队计划更详细地揭示驻留在大脑中的T细胞的作用，并探索它们如何与其他细胞相互作用。

最后，研究人员评估了驻留在大脑中的T细胞的潜在作用。

在小鼠和人类大脑中，穹窿下器官的T细胞均不同于脑膜中的T细胞。

Sakaguchi走了一条不同的路线：从传统的T细胞中产生Tregs，包括那些导致自身免疫性疾病的T细胞。

当先天免疫细胞接触到该疫苗制剂时，会引发强烈的免疫激活，进而有效地呈递抗原并启动能够杀伤肿瘤的T细胞。

在用当时最先进的单克隆抗体技术对T细胞进行分类时发现，在实验中似乎具备抑制免疫反应的T细胞有叫做CD4的表面分子，而抑制性T细胞被认为有叫做CD8的表面分子。

然后将正常小鼠的CD4T细胞分成不同的组别，并移植了一组看似不含有免疫抑制细胞T细胞，小鼠就出现了自身免疫性炎症。

未来，明确抗肿瘤T细胞与抗病毒T细胞的具体杀伤特异性，将是重要的研究方向。

本文报告了首批2名患者（最终计划纳入12名）的研究结果[1]，共收集97份系列多区域活检样本，并进行多组学分析——包括循环免疫荧光、单细胞RNA测序、蛋白质组学、磷酸化蛋白质组学、免疫肽组学、肿瘤T细胞克隆型鉴定，以及常规组织病理学检查。

T细胞的NRF2蛋白（核因子红细胞2相关因子2）是调节细胞杀伤肿瘤能力的“开关”，但该蛋白会被另外一种名为KEAP1的蛋白（Kelch样ECH相关蛋白）束缚，从而一直处于“蛰伏”状态。

T细胞的NRF2蛋白（核因子红细胞2相关因子2）是调节细胞杀伤肿瘤能力的“

几年前，国际医学界尝试将体外制备CAR-T细胞“

T细胞“

最后，研究团队分别评估了琥珀酸处理的CD8+T细胞转录特征以及琥珀酸富集肿瘤细胞转录特征，在预测CAR-T治疗临床结局和免疫治疗响应方面的潜在价值。

该过程显著提升了T细胞存活率及干性维持能力，在体内外模型中增强了过继细胞治疗及免疫检查点阻断疗效。

其中，具有干细胞特性的TCF-1+T细胞亚群（Tpex）是免疫治疗的核心应答群体，其数量与患者生存期显著正相关。

而清除CD8+T细胞群体则完全消除了上述治疗优势，表明CD8+T细胞是介导该效应的关键效应群体，琥珀酸则是驱动该过程的重要代谢因子。

该研究发现三羧酸循环代谢中间物琥珀酸，可通过激活线粒体自噬与表观遗传重塑，显著增强CD8+T细胞存活、干性维持及持久抗肿瘤能力，为提升免疫治疗疗效提供了全新的代谢干预靶点。

注1：本文摘录改编自“JST客观日本编辑部”公众号文章：【诺奖科学家】坂口志文——发现“调节性T细胞”，为治疗自身免疫性疾病及癌症奠定基础

普通T细胞可以转化为免疫抑制剂，用于治疗多种疾病。

张连军/李贵登/顾志敏团队揭示琥珀酸维持T细胞适应性及增强抗肿瘤免疫的新机制，破解免疫治疗体内持久性差的难题

近年来，嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T疗法）在细胞免疫治疗领域展现出巨大潜力。

普通T细胞可以被转化为免疫抑制剂，用于治疗多种疾病。

科技日报北京8月5日电（记者张梦然）美国加州大学洛杉矶分校科学家在基因工程干细胞研究领域获得突破：通过改造患者的造血干细胞，使患者体内能持续生成抗癌T细胞。

人体内首次持续生成抗癌T细胞

T细胞存在竞争，进而给其带来代谢挑战，削弱其抗癌能力。

T细胞，不仅增殖速度变快，还会分泌更多的干扰素、穿孔素和颗粒酶等‘抗癌武器’，精准消灭癌细胞。

在肿瘤模型中，该表型赋予T细胞更强的肿瘤控制力，显著延长小鼠生存期并抑制过继T细胞终末耗竭。

通过体外活化扩增，研究团队发现补充琥珀酸盐显著促进干性样CD8+T细胞形成，并抑制细胞凋亡。

T细胞有两种类型：一种是过度行动、攻击自己的T细胞，另一种是抑制自己的T细胞，它们相互平衡，维持正常状态。

从本质上讲，免疫系统具有清除体内癌细胞的能力，但因为癌细胞是由正常细胞突变形成的，因此调节性T细胞可能会抑制试图消除癌细胞的免疫反应。

例如由于过敏性疾病是过度的免疫反应，可以通过成功地增加调节性T细胞的数量来抑制症状，从严重的疾病（如IPEX综合征）到熟悉的疾病（如花粉症），可以用于治疗各种过敏性疾病。

因为世界上没有人能够证实抑制性T细胞的存在，抑制性T细胞的假说开始崩溃，人们开始对这类研究退避三舍。

在用当时最先进的单克隆抗体技术对T细胞进行分类时发现，在实验中似乎具备抑制免疫反应的T细胞有叫做CD4的表面分子，而抑制性T细胞被认为有叫做CD8的表面分子。

据称需要在很特殊的条件下才能观察到的、非常复杂和模糊的结果：如果用某种抗原诱导免疫反应，几天后检查T细胞，它们是抑制性的，统计抗原特异性抗体产生细胞时会发现数量减少了。

然后将正常小鼠的CD4T细胞分成不同的组别，并移植了一组看似不含有免疫抑制细胞T细胞，小鼠就出现了自身免疫性炎症。

结果发现炎症消退了，这似乎很可能是因为来自胸腺的T细胞含有抑制过度免疫反应的细胞。

胸腺中会不会有不知名的T细胞抑制它们？

这些被称为“抑制性T细胞”的细胞引起了全世界的关注，当时人们在学术会议上都在谈论抑制性T细胞。

通过进一步研究，发现从正常小鼠身中去除可以通过CD25识别的CD4T细胞会导致自身免疫性疾病，这意味着这些细胞具有抑制免疫反应的能力。

谢瓦奇教授对抑制性T细胞嗤之以鼻，这在当时的学术界是众所周知的事情，据说凡是抑制性T细胞的论文，只要提交给由他主编的《美国免疫学杂志》他都会拒绝登载。

同一饮食的小鼠禁食48小时后，大脑中的T细胞数量增加，脂肪中的T细胞数量减少，表明食物摄入会影响向大脑迁移的T细胞数量。

诺贝尔奖得主制造出能在体内存活更长时间的调节性T细胞，增加了临床希望

结果显示：SDHB缺陷显著抑制了肿瘤生长，并伴随肿瘤抗原特异性CD8+T细胞数量的明显上升，同时T细胞内琥珀酸水平也显著升高。

例如由于过敏性疾病是过度的免疫反应，可以通过成功地增加调节性T细胞的数量来抑制症状，从严重的疾病（如IPEX综合征）到熟悉的疾病（如花粉症），可以用于治疗各种过敏性疾病。

最后，研究人员评估了驻留在大脑中的T细胞的潜在作用。

普通T细胞可以转化为免疫抑制剂，用于治疗多种疾病。

普通T细胞可以被转化为免疫抑制剂，用于治疗多种疾病。

T细胞“焕发青春”，这使它在与癌细胞的抗衡中拥有更多能量，最终提升其抗肿瘤作用。

张连军/李贵登/顾志敏团队揭示琥珀酸维持T细胞适应性及增强抗肿瘤免疫的新机制，破解免疫治疗体内持久性差的难题

琥珀酸是三羧酸循环（TCA）中的重要中间代谢物，在携带琥珀酸脱氢酶（SDH）突变的肿瘤中大量累积，但目前琥珀酸在CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫应答中的作用仍存在较大争议，其是否直接调控T细胞分化尚不清楚。

吉田表示，团队计划更详细地揭示驻留在大脑中的T细胞的作用，并探索它们如何与其他细胞相互作用。

依此可以从各个角度研究调节性T细胞的作用和特性。