IL-11
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水平
她碰巧在她的检测中包括了从一只老年老鼠身上提取的蛋白质样本，测试显示该样本中的IL-11水平远高于年轻大鼠的IL-11水平。
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当他们删除一些小鼠中编码IL-11蛋白的基因时，这些动物的健康寿命有所改善-它们健康的时间更长-并且比IL-11水平正常的小鼠长25%。
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小鼠中
对vWAT中的线粒体基因表达进行针对性评估显示，在接受抗IL-11的小鼠中与线粒体生物发生和功能相关的术语显著增加（扩展数据图9c,d）。
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随着年龄的增长，野生型小鼠BAT中Ucp1的下调有限，而在IL-11−/−小鼠的BAT中Ucp1表达略有增加，但在接受抗IL-11的小鼠中没有增加（扩展数据图9f,g）。
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候选药物
除此之外，确定抗IL-11候选药物对人类寿命的影响可能是一个挑战。
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阻断IL-11的候选药物已经在针对癌症和纤维化的人体试验中，纤维化是一种与衰老相关的疾病，其中疤痕组织取代了健康组织。
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上调
为了进一步探索IL-11上调与老龄小鼠组织中ERK-mTOR激活之间的关系，我们研究了十周大和两岁大的IL-11ra1−/−小鼠及其野生型同窝对照。
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在两岁的雄性和雌性小鼠的肝脏、vWAT和骨骼肌中确认了IL-11的上调（扩展数据图1d）。
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−/−小鼠
a-c,Kaplan-Meier生存曲线（阴影表示95%置信区间）显示了雄性（a）、雌性（b）和性别合并（c）的野生型和IL-11−/−小鼠的累积存活概率。
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a，105周龄的雌性野生型和IL-11−/−小鼠的代表性照片。
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b-g，体重（b）、脂肪和瘦体重百分比（按体重标准化）、虚弱评分（d）、全身抓握力（e）、血清胆固醇和甘油三酯（f）以及GTT和ITT（g）在年轻（12周龄）和老年（105周龄）的雌性野生型和IL-11−/−小鼠中的情况。
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k,l，年轻和老年雌性野生型和IL-11−/−小鼠vWAT中的端粒长度和mtDNA拷贝数（l）。
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一个偶然发现是，老年雄性小鼠中经常出现的精囊扩大现象，在老年野生型小鼠中比老年IL-11−/−小鼠更为常见（野生型：15只中有11只，IL-11−/−：14只中有1只；
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与IL-11ra1−/−小鼠相似（扩展数据图2b，c），在老年IL-11−/−小鼠的vWAT和腓肠肌中，ERK-mTORC1轴的激活和衰老标志物的上调得到了缓解（图2j和扩展数据图5k，l）。
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与健康期实验并行，我们对雄性和雌性IL-11−/−小鼠及其野生型同窝对照进行了寿命研究，直到它们被发现死亡或在垂死时被安乐死（图5a-c）。
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与同等的野生型小鼠相比，年轻和年老的IL-11−/−小鼠的指数骨骼肌质量更大（扩展数据图5g）。
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与年老的野生型对照组相比，年老的IL-11−/−小鼠的肝脏质量指数和肝脏甘油三酯含量均有所降低（扩展数据图。
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与年龄匹配的对照组相比，年轻和老年IL-11−/−小鼠的肌肉力量均有所提高（这是一些其他表型观察到的现象）（图2e及扩展数据图5b）。
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与年龄匹配的野生型对照组相比，年轻和年老的IL-11−/−小鼠的肌力都更高，如雌性小鼠（扩展数据图6f）。
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与接受X203治疗的小鼠相比，接受IgG治疗的小鼠vWAT中的促炎基因表达更高（图4b），这与IL-11ra1−/−小鼠肝脏和IL-11−/−小鼠vWAT中所见的发现相呼应（扩展数据图2-i和5m）。
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为了研究脂肪新生生成在老年组织中的潜在作用，我们分析了vWAT中脂肪酸合成基因的表达，发现它们在老年野生型小鼠中的表达随着年龄的增长而增加，而在老年IL-11−/−小鼠中没有增加（图2i）。
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代谢笼分析显示，与老年野生型小鼠相比，老年IL-11−/−小鼠的呼吸交换比（RER）总体上更高（扩展数据图6h）。
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在老年IL-11−/−小鼠中，指数化的vWAT和腹股沟皮下白色脂肪组织（scWAT）质量减少，而棕色脂肪组织（BAT）质量没有变化（图2h和扩展数据图5j）。
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在老年野生型小鼠中，血清IL-6水平升高，而在老年IL-11−/−小鼠中没有升高（扩展数据图2n）。
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在老年野生型小鼠的vWAT小鼠中，促炎基因的表达增加，而在老年IL-11−/−小鼠中没有增加（扩展数据图5m）。
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在老年野生型小鼠的肌肉中明显出现了肌肉减少症，而在老年IL-11−/−小鼠中这一效应不那么明显，后者即使在年轻时也表现出更大的肌肉质量指数，如雌性小鼠所见（扩展数据图6j,k）。
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在老年雄性IL-11−/−小鼠中，身体习惯、体重、脂肪质量、瘦质量和虚弱评分（由震颤、被毛状况和皮毛损失驱动）的有害变化被减轻，体温轻度升高（扩展数据图6a-e和补充表2）。
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尽管老年IL-11−/−小鼠比野生型对照更瘦、体重更轻，但它们摄入的食物更多，且运动活动水平相似（扩展数据图6h）。
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汇总分析显示，IL-11−/−小鼠的寿命显著长于野生型对照组（中位寿命：野生型，120.9周；
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经过一段时间的禁食后，重新喂食导致老年IL-11−/−小鼠的RER增加更多，这与更好的代谢灵活性一致（扩展数据图6h）。
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老年IL-11−/−小鼠的GTT和ITT谱与年轻小鼠相似，而老年野生型对照小鼠的ITT谱受损（扩展数据图6g）。
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老年IL-11−/−小鼠的糖耐量试验（GTT）和胰岛素耐受性试验（ITT）与年轻野生型小鼠相似，而老年野生型小鼠的GTT和ITT表现出损伤（图2g和扩展数据图5e，f）。
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老年雌性IL-11−/−小鼠体重和脂肪量较低，且保持了瘦肉量（图2a-c）。
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老年雌性IL-11−/−小鼠的虚弱评分15低于老年野生型小鼠，且它们的体温略有升高（图2d及扩展数据图5a）。
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通过炸弹热量计排除了IL-11−/−小鼠的能量丢失性肠病（扩展数据图6i）。
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随着野生型小鼠年龄的增长，血清AST、ALT、胆固醇和甘油三酯均升高，而老年IL-11−/−小鼠则共同减轻（图2f和扩展数据图5c，d）。
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IL-11
随着身体年龄的增长并积累受损的蛋白质和其他分子，免疫系统通常将这些视为可能感染的迹象，在杜克-新加坡国立大学医学院研究IL-11的医学研究员StuartCook说。
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效果
与年老的野生型对照组相比，年老的IL-11−/−小鼠的肝脏质量指数和肝脏甘油三酯含量均有所降低（扩展数据图。
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老年小鼠的死亡通常与癌症有关，我们的临终尸检数据支持抑制IL-11显著降低与年龄相关的癌症的观点。
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为了支持我们的发现，我们展示了在雌性对照小鼠vWAT中UCP1表达的年龄相关抑制，这种抑制在缺乏IL-11的雌性小鼠以及两性都缺乏IL-11ra1的小鼠中得到缓解（图4f和扩展数据图9b）。
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在老年vWAT中，与衰老相关的基因（Cdkn2a、Tnf、Il10、Il1b、Bst1、Irg1、Parp14、Itgax和Itgam）如《TabulaMurisSenis》所鉴定的，这些基因表达上调，而抗IL-11治疗可以缓解这一效应（图4b和扩展数据图9a）。
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从75周龄开始使用抗IL-11治疗直到死亡，将雄性小鼠的中位寿命延长了22.5%，雌性小鼠延长了25%。
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给75周龄的小鼠施用抗IL-11治疗25周，可以改善代谢和肌肉功能，减少衰老生物标志物和跨性别的虚弱。
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P<0.0001）或接受抗IL-11治疗（合并性别：IgG，36只小鼠中有22只有肿瘤；
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a，气泡图显示了在接受抗IL-11治疗与IgG治疗的小鼠vWAT、肝脏和腓肠肌中差异表达基因的标志基因集富集分析。
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d，基于RNA-seq的100周龄小鼠在接受IgG或抗IL-11治疗后vWAT中米色化基因的log2转换的倍数变化热图。
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为了进一步剖析分子机制，我们对接受IgG治疗或抗IL-11治疗的100周龄小鼠的vWAT、腓肠肌和肝脏进行了批量RNA测序（RNA-seq）（补充表5）。
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值得注意的是，IL-11对于肿瘤发生和肿瘤免疫逃逸很重要，计划进行抗IL-11联合免疫疗法治疗癌症的临床试验。
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图3：在雄性小鼠中，抑制IL-11的治疗减少了与年龄相关的代谢功能障碍、病理信号传导和肌肉减少症。
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图a展示了在老年雄性小鼠中进行的抗IL-11（X203）治疗剂量实验的示意图，该实验的结果展示在b-m图中。
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在所有组织中，接受抗IL-11治疗的小鼠在氧化磷酸化和代谢的标志基因集富集分数最为显著，而炎症、上皮-间质转化（EMT）和JAK-STAT3信号传导的标志分数降低（图4a）。
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在接受抗IL-11治疗的小鼠的肌肉和肝脏中也观察到了类似的、尽管不太明显的衰老标志物的抑制。
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在这些实验中，从75周龄（相当于人类约55岁）开始给小鼠注射抗IL-11，尚不清楚对更老的小鼠进行给药是否有类似的效果，或者短期的抗IL-11治疗是否能有效延长寿命，正如雷帕霉素所见。
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寿命延长的程度尚待完全确定，但当前数据显示，在晚年给予抗IL-11治疗可以使两种性别的中位寿命增加20%以上。
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我们的数据表明，抗IL-11治疗具有令人安心的安全性档案，并且目前正在针对纤维化炎症性疾病进行早期临床试验，是一种潜在的可转化方法，用于延长人类的健康寿命和寿命。
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接受抗IL-11治疗的100周龄小鼠的肌肉力量高于接受IgG治疗或未治疗的年龄相匹配的对照小鼠，也高于实验开始时的75周龄小鼠（图3f和扩展数据图7a）。
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抑制IL-11信号通路延长哺乳动物的健康寿命和寿命
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因此，更充分地评估IL-11抑制对老年小鼠肝功能、代谢和葡萄糖利用的影响是很重要的。
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图4：抗IL-11减少vWAT炎症并重新激活被年龄抑制的产热程序。
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图5：遗传或药理学抑制IL-11延长了雄性和雌性小鼠的预期寿命。
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在老年小鼠中抑制IL-11观察到的代谢效应，与年轻小鼠中特异性删除WAT中的Raptor所观察到的效果相似。
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我们提出，通过抑制IL-11观察到的多效性益处反映了其对多种衰老途径（如ERK、AMPK、mTOR和JAK-STAT3）的调节作用，正如在果蝇中使用多药治疗所见到的那样。
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我们认为，目前正处于早期临床试验阶段的针对纤维化肺疾病的抗IL-11疗法，可能提供一个转化机会来确定IL-11抑制对老年人衰老病变的影响。
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我们需要强调的是，尽管我们排除了食物摄入以及肠道或运动相关的能量消耗，并展示了遗传和治疗模型中的WAT变褐，我们并未确定导致IL-11抑制引起体重减轻的具体生理机制。
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虽然我们没有在恒温条件下研究小鼠，但我们推测抑制IL-11可以防止脂肪中mTORC1的激活，使得老年小鼠的WAT变褐，这在小鼠中可能特别明显。
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除了代谢之外，抑制IL-11还改善了在脊椎动物中常见的衰老的决定性特征（如虚弱和肌肉减少症），在生物体层面显示了通用的抗衰老益处。
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IL-11刺激的成纤维细胞上清液中，衰老相关分泌表型因子的数量增加，这种增加被U0126或雷帕霉素抑制（扩展数据图3c,d）。
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与75周龄小鼠相比，接受IgG治疗25周的小鼠vWAT中IL-11-mTORC1轴活化增加，并高表达衰老标志物（图3m和扩展数据图7i）。
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与野生型同窝对照相比，两岁的IL-11ra1−/−小鼠体重较轻（图1f），而且雌性IL-11ra1−/−小鼠脂肪量减少，瘦肉量增加（图1g）。
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为了研究脂肪新生生成在老年组织中的潜在作用，我们分析了vWAT中脂肪酸合成基因的表达，发现它们在老年野生型小鼠中的表达随着年龄的增长而增加，而在老年IL-11−/−小鼠中没有增加（图2i）。
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在老年野生型小鼠的vWAT小鼠中，促炎基因的表达增加，而在老年IL-11−/−小鼠中没有增加（扩展数据图5m）。
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对vWAT中的线粒体基因表达进行针对性评估显示，在接受抗IL-11的小鼠中与线粒体生物发生和功能相关的术语显著增加（扩展数据图9c,d）。
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用IL-11刺激人类成纤维细胞或肝细胞激活了ERK-mTOR，增加了p16和p21的水平，并减少了PCNA和cyclinD1的表达，这种效应被U0126或雷帕霉素阻止（扩展数据图3a,b）。
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经过一段时间的禁食后，重新喂食导致老年IL-11−/−小鼠的RER增加更多，这与更好的代谢灵活性一致（扩展数据图6h）。
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血清丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）水平，肝细胞损伤的标志物，在老龄野生型小鼠中增加，但在老龄IL-11ra1−/−小鼠中未增加（扩展数据图2k,l）。
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这与当前研究相关，其中一些有益的IL-11功能缺失效应（如增加的肌肉质量和力量）甚至在年轻的IL-11删除小鼠中也是明显的（图2和扩展数据图6）。
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随着年龄的增长，IL-11在各种组织中的表达逐渐增加，这可能是一种警报类型的反应，对包括细胞因子、蛋白毒性压力、氧化物质和DNA损伤等与年龄相关的致病因素作出反应。
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随着年龄的增长，野生型小鼠BAT中Ucp1的下调有限，而在IL-11−/−小鼠的BAT中Ucp1表达略有增加，但在接受抗IL-11的小鼠中没有增加（扩展数据图9f,g）。
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在老年野生型小鼠中，血清IL-6水平升高，而在老年IL-11−/−小鼠中没有升高（扩展数据图2n）。
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老年雌性IL-11−/−小鼠的虚弱评分15低于老年野生型小鼠，且它们的体温略有升高（图2d及扩展数据图5a）。
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我们提出，IL-11，一个促炎性和促纤维化的IL-6家族成员，可能会促进与年龄相关的病变并缩短寿命。
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在中年小鼠中阻断这种称为IL-11的蛋白质可促进新陈代谢，减少虚弱，并将寿命延长约25%。
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影响
纤维化是衰老的典型特征和衰老的标志，已知IL-11在人类细胞和年轻成年小鼠中具有促纤维化作用22,39。
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这一前提基于研究表明IL-11可以激活ERK–mTORC1和/或JAK–STAT3，观察到IL-11在老年人中上调，以及IL-11越来越多地被认为在衰老的一个标志——衰老中有作用。
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接受抗IL-11治疗的100周龄小鼠的肌肉力量高于接受IgG治疗或未治疗的年龄相匹配的对照小鼠，也高于实验开始时的75周龄小鼠（图3f和扩展数据图7a）。
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