HIF2α

作者证明，BMAL1的缺失会导致HIF2α蛋白的表达降低或降解增加，这表明在缺血应激期间，BMAL1对HIF2α的调控存在多个层面。

作者进一步证明，针对这一通路中任何一个成分（BMAL1、HIF2α或AREG）的治疗性干预措施，都能通过减少心肌细胞的凋亡（程序性细胞死亡）、缩小梗死面积或改善小鼠的心脏功能，来促进缺血性损伤后的恢复。

作者发现，BMAL1与在低氧水平下具有活性的转录因子HIF2α直接相互作用。

作者随后发现，一个名为Areg的HIF2α靶基因（该基因编码AREG，一种促进心脏组织修复和保存的蛋白质）会进行与时间相关的转录，并且是心肌损伤严重程度昼夜变化所必需的（图1）。

鉴于HIF1α和HIF2α在缺血过程中的重要性，作者评估了在人类心肌细胞中BMAL1与HIF1α或HIF2α直接相互作用的可能性。

阮及其同事接着证明了BMAL1与HIF2α直接相互作用的存在和功能。

BMAL1-HIF2α异二聚体与DNA结合，并调节Areg基因的表达，该基因编码一种促进心脏组织修复的蛋白质。

值得注意的是，他们使用一种名为冷冻电子显微镜的技术解析出了BMAL1-HIF2α异二聚体的首个单颗粒结构。

在使用培养的人类细胞进行的功能实验中，人为降低BMAL1或EPAS1基因的表达会降低AREG的表达，而降低编码BMAL1和HIF2α典型相互作用伴侣（CLOCK、HIF1α和HIF1β）的基因的表达，则对AREG的表达没有影响，这意味着这个基因是BMAL1-HIF2α二聚体的直接靶标。

对BMAL1-HIF2α异二聚体的特征描述引发了一些关于BMAL1驱动不同转录程序能力的关键问题。

作者证明，BMAL1的缺失会导致HIF2α蛋白的表达降低或降解增加，这表明在缺血应激期间，BMAL1对HIF2α的调控存在多个层面。

作者进一步证明，针对这一通路中任何一个成分（BMAL1、HIF2α或AREG）的治疗性干预措施，都能通过减少心肌细胞的凋亡（程序性细胞死亡）、缩小梗死面积或改善小鼠的心脏功能，来促进缺血性损伤后的恢复。

同样，在Bmal1基因表达达到峰值时给予vadadustat（一种稳定HIF2α的化合物）进行治疗，可进一步促进恢复，这凸显了在心脏保护中时机的重要性。

阮及其同事接着证明了BMAL1与HIF2α直接相互作用的存在和功能。

作者随后发现，一个名为Areg的HIF2α靶基因（该基因编码AREG，一种促进心脏组织修复和保存的蛋白质）会进行与时间相关的转录，并且是心肌损伤严重程度昼夜变化所必需的（图1）。

作者进一步证明，针对这一通路中任何一个成分（BMAL1、HIF2α或AREG）的治疗性干预措施，都能通过减少心肌细胞的凋亡（程序性细胞死亡）、缩小梗死面积或改善小鼠的心脏功能，来促进缺血性损伤后的恢复。

阮及其同事接着证明了BMAL1与HIF2α直接相互作用的存在和功能。

同样，在Bmal1基因表达达到峰值时给予vadadustat（一种稳定HIF2α的化合物）进行治疗，可进一步促进恢复，这凸显了在心脏保护中时机的重要性。

过去十年的研究进一步证明了BMAL1在不同生物体和细胞类型中对调控HIF1α和HIF2α功能所起的作用。