GLP-1

GLP-1是许多重要的肠道激素之一，这些激素有助于控制进食行为、营养吸收、消化以及身体能量的摄入与消耗的整体平衡。

GLP-1是增加你饱腹感的触发因素之一，”他解释说。

由于GIP和GLP-1通过不同的受体发挥互补作用，同时激活两个受体提供了最大化代谢益处的机会，超越了仅针对一个受体的做法。

GLP-1通过减重和神经GLP-1R激活间接减弱炎症，并通过在T细胞上的GLP-1R直接激活减弱炎症，同时通过靶向多个器官中的GLP-1R减少并发症。

GLP-1通过直接和间接作用减少血糖和体重。

“这些基于GLP-1的药物有趣的是，它们的作用时间比[自然]GLP-1长得多，”Kanoski说。

一些代谢效应确实导致了体重减轻，但这只是“很小程度上的贡献”，“毫无疑问，GLP-1药物导致体重减轻的方式是由于抑制了食物摄入——达到了饱腹感，”Hayes补充说。

2024年在美国的一项调查发现，每八名成年人中就有一人报告曾使用过GLP-1药物。

自Ozempic上市以来的几年里，GLP-1药物一跃成为明星，成为一个价值数十亿美元的产业，取得了一系列不可思议的成功，首先是作为糖尿病的有效治疗，然后是作为减肥的热门药物。

格里格森希望，增加GLP-1药物可能有助于减少所需的布丙诺啡量。

格里格森的团队发现，将GLP-1药物与布丙诺啡（一种用于治疗阿片类药物使用障碍的当前治疗方法）联合使用也极为有效。

Grigson和Leggio是越来越多研究GLP-1药物对这一奖励途径影响的研究人员之一，以期找到潜在的成瘾治疗方法。

”Grigson和Leggio是越来越多研究GLP-1药物对这一奖励途径影响的研究人员之一，以期找到潜在的成瘾治疗方法。

”叶说，在这些人身上，合成GLP-1药物可能比在天生GLP-1水平较高的人身上效果更好。

内分泌学家阿尼亚·雅斯特雷布夫告诉她的病人，GLP-1药物可能会改变他们对食物的渴望。

随着新发现的涌现，GLP-1药物正在改变研究人员和临床医生对体重的看法。

GLP-1疗法的一个主要非代谢益处在心血管系统变得明显。

GLP-1疗法还减少了敏感小鼠模型中动脉粥样硬化的发展，目前正在外周动脉疾病患者中进行临床试验（NCT04560998）。

正在进行广泛的临床试验，其结果很可能支持扩大受益于GLP-1疗法的临床指示范围。

此外，一种因对2型糖尿病患者降低血糖和体重效果一般而退出市场的长效GLP-1疗法，艾比格列肽，降低了主要不良心血管事件的发生率22%（NCT02465515）。

药理激活GLP-1受体（GLP-1R）减少了胰高血糖素的分泌（这会提高血糖）和胃排空速率，导致开发了用于治疗2型糖尿病（T2D）的GLP-1疗法。

“但是当有GLP-1激动剂存在时，这种情况几乎被完全抑制了，”Grigson说。

因此，在GLP-1临床用于2型糖尿病近二十年和第一种GLP-1药物利拉鲁肽获批用于治疗肥胖症患者的减肥十年后，下一个十年可能会带来更大的进步，引入更强大的GLP-1药物同时扩大GLP-1治疗药物的用途，超越目前已确立的心脏代谢疾病。

虽然体重减轻与减少肝脏脂肪变性和炎症有关，但临床前实验表明，少数群体的肝内GLP-1R表达细胞，主要是内皮细胞和T细胞（3），对代谢性肝病中GLP-1的治疗益处有贡献。

科学家们已经知道一段时间，GLP-1似乎具有作为饱腹信号的次要功能——向大脑发送停止进食的信号。

在过去几十年中，涉及食物摄入的各种身体系统的几种激素被作为肥胖和糖尿病的潜在治疗方法而被关注，但“至少对于药物治疗来说，GLP-1似乎是脱颖而出的那一个”，南加州大学的行为神经科学家兼教授ScottKanoski说。

尽管机制的细节尚未完全理解，研究人员发现大脑中GLP-1的主要来源是NTS中的前胰高血糖素（PPG）神经元。

GLP-1药物对心血管有益的间接作用包括降低血压、减少从肠道分泌的致动脉粥样硬化脂蛋白、更好地控制血糖和减重。

对真实世界医疗保健数据库和临床试验数据的审查将GLP-1药物的使用与2型糖尿病患者认知功能障碍率降低联系起来，两项第三阶段试验EVOKE（NCT04777396）和EVOKEPlus（NCT04777409）正在评估口服司美格鲁肽对有进行性认知功能障碍风险个体的影响（10）。

持续存在于循环中的长效GLP-1药物降低了2型糖尿病和/或肥胖患者的非致死性中风、非致死性心肌梗死和心血管死亡的发生率。

此外，一种因对2型糖尿病患者降低血糖和体重效果一般而退出市场的长效GLP-1疗法，艾比格列肽，降低了主要不良心血管事件的发生率22%（NCT02465515）。

GLP-1药物在治疗2型糖尿病和肥胖症方面的成功促进了开发下一代疗法的兴趣，这些疗法比当前的GLP-1R激动剂更有效，能产生更大的体重减轻。

临床试验和动物研究也支持GLP-1药物在治疗代谢性肝病患者中的作用，一项关于司美格鲁肽的第三阶段试验正在进行中（NCT04822181）。

因此，在GLP-1临床用于2型糖尿病近二十年和第一种GLP-1药物利拉鲁肽获批用于治疗肥胖症患者的减肥十年后，下一个十年可能会带来更大的进步，引入更强大的GLP-1药物同时扩大GLP-1治疗药物的用途，超越目前已确立的心脏代谢疾病。

改善一系列依赖相关行为的轶事报道促使启动了多项随机对照试验，以确定GLP-1药物在这些疾病中是否具有治疗效用。

虽然体重减轻与减少肝脏脂肪变性和炎症有关，但临床前实验表明，少数群体的肝内GLP-1R表达细胞，主要是内皮细胞和T细胞（3），对代谢性肝病中GLP-1的治疗益处有贡献。

在最近完成的一项临床试验中，Grigson测试了每日注射GLP-1受体激动剂利拉鲁肽在接受阿片类药物使用障碍治疗的人中的安全性和有效性。

格里格森的团队发现，将GLP-1药物与布丙诺啡（一种用于治疗阿片类药物使用障碍的当前治疗方法）联合使用也极为有效。

Grigson和Leggio是越来越多研究GLP-1药物对这一奖励途径影响的研究人员之一，以期找到潜在的成瘾治疗方法。

”Grigson和Leggio是越来越多研究GLP-1药物对这一奖励途径影响的研究人员之一，以期找到潜在的成瘾治疗方法。

几十年来使用GLP-1药物的经验，主要是如利拉鲁肽和司美格鲁肽这样的酰化肽，用于治疗肥胖症和T2D（1），揭示了它们还在控制血糖和体重之外具有多方面的作用，例如减少心脏和肾脏疾病。

一些代谢效应确实导致了体重减轻，但这只是“很小程度上的贡献”，“毫无疑问，GLP-1药物导致体重减轻的方式是由于抑制了食物摄入——达到了饱腹感，”Hayes补充说。

“但是当有GLP-1激动剂存在时，这种情况几乎被完全抑制了，”Grigson说。

礼来的替尔泽肽使用了GLP-1和胃抑制多肽的合成版本；

随后的研究揭示，外源性GLP-1给药通过动物和人类大脑中的GLP-1R激活抑制了食物摄入，导致体重减轻。

然而，当通过多种Toll样受体（TLR）配体，如脂多糖（LPS）诱导炎症时，IELGLP-1R对抗炎症作用不是必需的（2,8）。

GLP-1R信号的增加和减少分别减轻或加重了实验性脑损伤、中风或神经退行性疾病小鼠模型中的神经退行性和神经炎症程度（9,10）。

有趣的是，司美格鲁肽在2型糖尿病患者中将肾脏疾病和心血管死亡的比率降低了24%（NCT03819153），而在动物模型的肾损伤中，GLP-1R信号的增加和减少分别改善或恶化了肾功能（4）。

随着像司美格鲁肽和替尔泽帕肽这样更有效力的GLP-1药物的使用增加，这些药物在2型糖尿病或肥胖症患者中产生更大的血糖降低和更多减重效果，促使人们审查这些药物是否会改变多种中枢神经系统疾病的结果，包括抑郁症、强迫行为、过度饮酒或麻醉药品使用以及自杀意念。

格里格森希望，增加GLP-1药物可能有助于减少所需的布丙诺啡量。

GLP-1是增加你饱腹感的触发因素之一，”他解释说。

天然GLP-1水平可能因人而异，这可能是解释人们对体重增加或糖尿病的不同易感性的一个可能原因。

一系列临床前研究表明，GLP-1R激动剂保护缺血心肌并在缺血性心脏损伤后保留心脏功能，这些作用与控制血糖或减重无关（1）。

然而，临床前研究证明，GLP-1在正常血压非糖尿病动物中保护缺血心脏的程度超过了减重所能达到的效果。

胰高血糖素、GIP和淀粉样肽的受体都在中枢神经系统内表达，但相对于GLP-1R激动剂而言，它们在神经保护方面的潜力了解得还很少。

这些受体在人心中表达不高，它们改变GLP-1介导的心脏保护的可能性还没有被仔细审查。

改善一系列依赖相关行为的轶事报道促使启动了多项随机对照试验，以确定GLP-1药物在这些疾病中是否具有治疗效用。

因此，在GLP-1临床用于2型糖尿病近二十年和第一种GLP-1药物利拉鲁肽获批用于治疗肥胖症患者的减肥十年后，下一个十年可能会带来更大的进步，引入更强大的GLP-1药物同时扩大GLP-1治疗药物的用途，超越目前已确立的心脏代谢疾病。

虽然体重减轻与减少肝脏脂肪变性和炎症有关，但临床前实验表明，少数群体的肝内GLP-1R表达细胞，主要是内皮细胞和T细胞（3），对代谢性肝病中GLP-1的治疗益处有贡献。

目标是在保留或理想情况下增强当前GLP-1R激动剂的心脏肾脏和肝脏作用的同时，实现更大的体重减轻。

格里格森的团队发现，将GLP-1药物与布丙诺啡（一种用于治疗阿片类药物使用障碍的当前治疗方法）联合使用也极为有效。

当通过激活T细胞，例如使用针对T细胞共受体CD3的抗体诱导炎症时，IELGLP-1R对于转导GLP-1的局部和全身抗炎症作用是必需的（8）。

GLP-1R激动剂的另一个潜在的统一作用机制是减少炎症（见图）。

由于GIP和GLP-1通过不同的受体发挥互补作用，同时激活两个受体提供了最大化代谢益处的机会，超越了仅针对一个受体的做法。

此外，α1-肾上腺素能和δ及κ-阿片受体信号传导对于GLP-1药物的全身抗炎症作用的转导至关重要。

但是科学家们还没有为所谓的“食物噪音”提供一个技术定义，他们才刚开始理解合成GLP-1不仅在消化系统中的作用，还在大脑中的作用。

自Ozempic上市以来的几年里，GLP-1药物一跃成为明星，成为一个价值数十亿美元的产业，取得了一系列不可思议的成功，首先是作为糖尿病的有效治疗，然后是作为减肥的热门药物。

临床试验和动物研究也支持GLP-1药物在治疗代谢性肝病患者中的作用，一项关于司美格鲁肽的第三阶段试验正在进行中（NCT04822181）。

GLP-1药物的作用

GLP-1疗法的一个主要非代谢益处在心血管系统变得明显。