DNA损伤

由于H1的75位赖氨酸是位于连接组蛋白H1的球形结构域内,也是与DNA结合的主要功能域,所以该位点的乙酰化导致了连接组蛋白H1与DNA结合力的减弱,从而引起核小体及染色质的松散并有益于招募DNA损伤修复的关键蛋白到DNA损伤位点修复断裂的DNA。

他们揭示了连接组蛋白H1脱酰胺化修饰促进染色质开放和DNA损伤修复的机制，为肿瘤放化疗的精准靶标设计夯实了理论基础，是肿瘤防治基础研究领域取得的突破性进展。

进一步分析结果表明，将ENPP1抑制剂与免疫检查点抑制剂，以及具有DNA损伤作用的化疗药物联合使用，是值得探索的潜在治疗策略。

由于化疗会引起新的DNA损伤，并且患者往往需要接受多种药物联合治疗，因此要明确究竟是什么原因让癌细胞在化疗中存活下来。

奥拉帕利是全球首创的PARP抑制剂，也是首个阻断同源重组修复（HRR）缺陷的细胞/肿瘤中DNA损伤修复通路(DDR)的靶向治疗，例如BRCA1和/或BRCA2突变，或由其他药物（如新的激素药物）引起的缺陷。

值得一提的是，今年2月，潘超云团队联合刘军秀/李洁团队研究揭示了化疗压力下的卵巢肿瘤细胞，通过谷氨酰胺代谢产生乳酸，进而促进DNA损伤修复与化疗抵抗，为化疗抵抗的代谢调控机制提供新视角。

机制研究显示，甲氨蝶呤可以选择性诱导肿瘤细胞DNA损伤、cGAS-STING通路激活以及cGAMP生成，同时能够抑制ENPP1介导的胞外cGAMP水解和腺苷生成，从而显著增强树突状细胞浸润并促进CD8+T细胞活化。

虽然结合两种疗法能增加DNA损伤效果，但也会导致骨髓毒性，这限制了其临床应用。

然而，如果某些肿瘤细胞中促进DNA损伤修复的关键蛋白高表达，其在放疗过程中，就会使肿瘤细胞对受损的DNA进行快速修复，这就会导致患者对放疗出现耐受。

它不仅引发脂质过氧化和DNA损伤，还会促进神经炎症，进一步加重神经元损伤，而这些都是各种神经退行性疾病的关键特征。

奥拉帕利是全球首创的PARP抑制剂，也是首个阻断同源重组修复（HRR）缺陷的细胞/肿瘤中DNA损伤修复通路(DDR)的靶向治疗，例如BRCA1和/或BRCA2突变，或由其他药物（如新的激素药物）引起的缺陷。

团队所发现的CTPS1蛋白酶有两个功能：一个是脱酰胺的功能，在连接组蛋白H1促进染色质开放和DNA损伤修复的过程中发挥重要作用；

他们揭示了连接组蛋白H1脱酰胺化修饰促进染色质开放和DNA损伤修复的机制，为肿瘤放化疗的精准靶标设计夯实了理论基础，是肿瘤防治基础研究领域取得的突破性进展。

进一步分析结果表明，将ENPP1抑制剂与免疫检查点抑制剂，以及具有DNA损伤作用的化疗药物联合使用，是值得探索的潜在治疗策略。