氯胺酮

氯胺酮诱导大脑腺苷释放机制

进一步实验表明，抑制平衡型核苷转运体ENT1/2可显著减弱氯胺酮诱导的腺苷释放，提示其来源为细胞内。

重要的是，受体敲除并不影响氯胺酮诱导的腺苷释放本身，也不影响其引起的运动亢进效应，表明腺苷信号通路特异性地介导了其治疗作用，而非非特异性的行为效应。

在腺苷A1受体或A2A受体基因敲除的小鼠中，氯胺酮与电休克治疗在强迫游泳实验和糖水偏好实验中所表现出的抗抑郁效应完全消失。

综上所述，本研究发现并证实了腺苷信号通路是氯胺酮与电休克治疗产生快速抗抑郁作用的共同关键机制。

目前，氯胺酮与电休克治疗是已知能够快速产生持久抗抑郁效果的两种干预手段。

利用ATP/ADP比率传感器PercevalHR，研究者观察到氯胺酮能够迅速降低内侧前额叶皮层中兴奋性神经元、抑制性神经元及星形胶质细胞内的ATP/ADP比率，且这一代谢变化在时间上早于细胞外腺苷的升高。

体外线粒体代谢流分析显示，氯胺酮在治疗相关浓度下可直接抑制线粒体三羧酸循环的代谢通量。

在腺苷A1受体或A2A受体基因敲除的小鼠中，氯胺酮与电休克治疗在强迫游泳实验和糖水偏好实验中所表现出的抗抑郁效应完全消失。

相反，利用AAV介导的CRISPR/Cas9技术，特异性在内侧前额叶皮层敲低A1或A2A受体，则阻断了全身给予氯胺酮所产生的治疗效果。

综上所述，本研究发现并证实了腺苷信号通路是氯胺酮与电休克治疗产生快速抗抑郁作用的共同关键机制。

目前，氯胺酮与电休克治疗是已知能够快速产生持久抗抑郁效果的两种干预手段。

这些证据共同勾勒出一条新通路：氯胺酮通过直接调节细胞能量代谢，增加细胞内腺苷，进而通过核苷转运体释放至细胞外。

研究发现，在给予亚麻醉剂量的氯胺酮后，小鼠内侧前额叶皮层与海马体区域出现了快速且持续的腺苷水平升高，而伏隔核区域则未观察到类似变化。

研究发现，氯胺酮并未引起细胞外ATP/ADP水平的升高，且其效应在CD73敲除小鼠中依然存在，排除了细胞外核苷酸水解是其主要来源的可能性。

相反，利用AAV介导的CRISPR/Cas9技术，特异性在内侧前额叶皮层敲低A1或A2A受体，则阻断了全身给予氯胺酮所产生的治疗效果。

其中，去氯氯胺酮在低剂量下即能诱发更强、更持久的腺苷信号，并在行为学测试中表现出优于氯胺酮的抗抑郁功效，同时其引发的运动亢进副作用显著减弱。

在野生型小鼠中，系统性给予A1或A2A受体拮抗剂，同样能够阻断氯胺酮的抗抑郁作用。