氢气

关（Guan）等人[73]发现，在慢性间接缺氧诱导的肾损伤中，氢气可下调CHOP、半胱天冬酶-12和GRP78的表达，同时抑制p38和c-Jun氨基末端激酶（JNK）的磷酸化，并上调微管相关蛋白1轻链3-II/I（LC3-II/I）的比值，这表明氢气通过抑制氧化应激和JNK/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的激活来减轻内质网应激并激活自噬。

吸入后，氢气通过肺泡通气迅速渗透到身体的各个部位，包括大分子无法到达的区域。

在酒精诱导的肝损伤模型中，氢气通过重塑肠道微生物群的稳态并抑制肝脏脂多糖/Toll样受体4/核因子κB轻链增强子（LPS/TLR4/NF-κB）通路的激活，改善了肝组织的病理损伤[44]。

此外，氢气通过抑制聚（二磷酸腺苷-核糖）聚合酶-1（PARP-1）的过度激活来降低细胞凋亡水平[75]。

氢气通过Nrf2介导对ROS的调节，抑制核因子κB（NF-κB）/NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎性小体的激活，实现抗氧化-抗炎的协同效应[60]。

氢气通过抑制败血症小鼠的内质网应激并激活自噬通路，减轻了炎症和器官损伤[88]。

氢气通过降低血清中MDA水平来减轻急性肺损伤[68]，等等。

蒋（Jiang）等人[78]证明，氢气通过下调Akt的磷酸化并抑制PI3K信号通路，促进非小细胞肺癌细胞的凋亡。

4.1.1氢气通过减少活性氧改善肠道损伤

4.1.2氢气通过抑制内质网应激改善肠道损伤

4.3.2氢气通过抑制AKT/SCD1通路抑制结直肠癌细胞的增殖

众多研究已证实，氢气通过多种机制减轻肺损伤。

同时，氢气通过靶向抑制磷酸化AKT（p-AKT）/硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）通路，降低了结直肠癌中癌症干细胞（CSCs）的活性。

根据陈（Chen）等人[83]的研究，氢气通过自噬途径减轻内质网应激，从而减少了败血症小鼠的炎症和器官损伤。

此外，氢气通过影响腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）的活性，并降低线粒体分裂蛋白1（Drp1）和半胱天冬酶-3（Caspase-3）的表达，对肺损伤起到了保护作用[218]。

在本研究中，我们全面分析了已知的氢气生物学作用机制以及各种氢气输送方法，总结了它们的优点和局限性。

在此，我们全面总结了氢气的输送方法，并分析了每种方式的优点和局限性。

尽管各种氢气输送方式在不同的研究中都显示出了特定的优势，但其相互作用和协同效应仍需要深入研究。

注射富氢盐水提供了一种更精确的氢气输送方式，通过静脉注射或腹腔注射，它能迅速提高血液和组织中的氢气浓度，在治疗各种急性病症和炎症性疾病方面有着广泛的应用。

纳米技术的应用进一步拓展了氢气输送的潜力。

选择合适的氢气输送方法至关重要，并且应该根据所治疗的特定疾病进行调整。

随着对肠道微生物群认识的不断加深，促进肠道微生物群产生氢气已成为一种新的氢气输送策略。

3.5纳米材料辅助氢气输送

上述研究表明，尽管氢气的输送方式多种多样，但它们都通过减少活性氧的产生有效地改善了肠道损伤（表3）。

与其他氢气输送方法相比，氢气吸入在临床上更具可行性且操作更为直接。

与直接吸入氢气相比，注射富氢盐水是一种更安全的氢气输送方法，同时也能更好地控制氢气浓度。

富氢水是一种低成本、便于携带且有效的氢气输送方式。

富氢盐水通常通过腹腔注射或静脉注射进入人体，这两种不同的氢气输送方式会使组织中的氢气浓度产生不同的变化[114,115]。

所有这些氢气输送方法，无论是外源性还是内源性氢气生成，都面临一个共同的挑战：将氢气准确输送到目标患病区域。

据统计，在不同的肠道疾病中，氢气的输送方式各不相同。

每种氢气输送方式都有其优点，为特定疾病选择合适的输送方式至关重要。

氢气输送方法简图

为了克服当前治疗方法的局限性，研究人员开发了纳米材料辅助的氢气输送系统，该系统显著增强了抗氧化和抗炎功效。

纳米材料辅助的氢气输送技术的整合已显示出显著的潜力，可以提高治疗效果，并为实现心血管疾病的精准治疗提供了广阔的前景。

全面了解氢气的输送机制和作用方式，对于推动氢医学的发展至关重要。

作者认为，通过使用纳米平台可以有效解决目前氢气输送所面临的难题；

由于氢气具有独特的物理性质，其浓度在4%至74%范围内时处于爆炸范围，因此明确吸入治疗时氢气的浓度至关重要。

尽管目前临床使用的氢气浓度在2%至4%之间，通常不会发生爆炸，但出于安全考虑和成本因素，临床使用更高浓度的氢气仍存在困难。

尽管这种产氢方法历史悠久，但所得到的富氢水中氢气浓度较低，迫切需要努力提高其浓度。

此外，氢气的使用剂量和浓度存在显著差异（例如，吸入氢气的浓度范围为2%至66%），并且治疗方案尚未根据疾病阶段（如癌症的早期/晚期）或合并症（如糖尿病肾病）进行调整。

氧气的存在增加了燃烧和爆炸的可能性，尤其是当氢气浓度超过10%时，它很容易在未被察觉的情况下因静电而被点燃，从而引发爆炸[33]。

腹腔注射富氢盐水后，在5分钟时可观察到血液和各种组织（包括肝脏、肾脏、心脏、脾脏、胰腺、小肠、肌肉和大脑）中的氢气浓度达到峰值。

血液和组织中的氢气浓度取决于吸入氢气的浓度，并且需要持续吸入以维持足够的浓度水平，从而达到治疗效果。

这两种注射方式都表明，血液以及肝脏、脾脏、胰腺和脑组织中的氢气浓度会随着剂量的增加而升高[116]。

这项涉及小鼠和10名人类受试者的研究表明，产氢补充剂显著增加了呼出氢气的浓度，并改善了泪液稳定性和干眼症症状[278]。

（2）联合治疗的安全性问题：氢气与其他医用气体联合使用的安全性，以及不同人群对氢气浓度的接受程度和适应性，都需要进一步研究。

另一项研究表明，用富含氢气的克雷布斯-林格溶液（氢气浓度：0.6mmol/L，pH值：7.3）灌注大鼠心脏，激活了Janus激酶2-信号转导和转录激活因子3（JAK2–STAT3）信号通路，同时下调了磷酸化信号转导和转录激活因子1（p-STAT1）/STAT1通路，从而减少了心肌细胞凋亡[238]。

日本研究人员利用2,2'-联吡啶法测量了纳米气泡富氢水的还原活性，并证实了在相同氢气浓度下，它比普通富氢水具有更强的抗氧化活性[139]。

为了推进基于氢气的治疗方法，有效地将动物研究的结果转化到临床环境中并推动临床试验的开展至关重要。

安（An）等人[53]证明氢气的治疗效果受到性激素的调节，外源性雌激素补充通过抑制磷酸化NF-κB（p-NF-κB）和磷酸化IκB激酶β（p-IKKβ）的表达，增强了氢气对脑出血雄性小鼠的神经保护作用。

通过汇总和评估现有的临床试验数据，积极推动氢气的临床转化是推进基于氢气治疗方法的关键策略。

患者被分为两组，一组接受氢气治疗，另一组接受不含氢气的气体，结果显示，氢气治疗稳定了生命体征，提高了患者的日常生活活动能力，且未观察到不良反应。

2016年进行了首项关于氢气治疗心脏骤停后综合征的人体初步研究，结果表明吸入氢气可带来良好的神经学预后。

值得注意的是，这些治疗效果在Nrf2缺陷型小鼠中并未观察到，从而强调了Nrf2在介导氢气治疗特性方面的重要作用[216]。

因此，Nrf2等基因的多态性可能会影响氢气的治疗效果。

在另一项研究中，24名接受体外循环（CPB）手术的患者被随机分为两组：12名患者吸入浓度为1.5%至2.0%的氢气，而对照组不接受氢气，结果显示，接受氢气治疗的患者红细胞功能得到改善，氧化应激减轻[274]。

在氢气治疗高氧诱导的肺损伤和败血症相关的肺损伤时，Nrf2都是一个关键靶点。

在这项研究中，不仅突显了单独使用氢气的治疗效果，还强调了氢气与其他疗法联合使用的协同效果[254]。

应在合理范围内探索高浓度氢气的治疗效果。

根据我们对氢气治疗炎症性肠病作用机制的总结，氢气主要用于抑制活性氧的产生，降低促炎因子水平，抑制相关炎症信号通路的激活，并通过口服饮用富氢水或注射富氢盐水来促进肠道益生菌的生长以及肠道菌群代谢产物（短链脂肪酸）的生成，从而达到治疗炎症性肠病的目的（表3）。

此图总结了氢气治疗炎症性肠病的过程以及调节过程中涉及的关键分子和靶点。

毕（Bi）等人[147]开发了一种具有抗生素递送和氢气产生双重作用的液态金属敷料，用于抗菌和抗炎，在治疗慢性糖尿病伤口时提供了一种温和的氢气治疗和药物递送方法。

氢气治疗小鼠败血症诱导的肺损伤的疗效已得到充分证明；

组织病理学评估表明，氢气治疗减少了肺气肿样改变和肺部炎症[221]。

结果表明，在接受氢气治疗后，个别患者的白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-17（IL-17）水平有所降低[96]。

近期研究表明，氢气的治疗效果已在一系列病理状况中得到了深入研究，这些状况包括呼吸系统疾病、中枢神经系统疾病、心血管疾病、肝肾疾病以及与癌症相关的疾病。

这些发现进一步证明，氢气可以通过调节肝肠轴对疾病发挥改善和治疗作用，强调了肠道微生物群重塑可能是氢气治疗代谢功能障碍的潜在机制（表2）。

这增强了氢气治疗在预防和治疗非酒精性脂肪性肝炎方面的效果，因为它们能够迅速催化·OH氢化生成水，并在每天吸入氢气时局部捕获和储存进入肝脏的氢气[150]。

目前，大多数关于氢气治疗肠道疾病的研究集中在单独使用氢气疗法的基础研究上，只有少数案例探索了氢气疗法与现有药物联合使用对肠道疾病的治疗效果。

目前，关于氢气治疗肠缺血再灌注损伤的疗效研究有限，其潜在机制总结如下（表3）。

先前的研究表明，使用氢气治疗神经系统疾病取得了积极的效果。

如前所述，氢气的治疗效果最初是通过高压氢气疗法治疗皮肤癌而被发现的[2]。

氢气的治疗效果取决于多种因素，如给药方式、与患病组织的接触时长以及在靶位点的浓度。

在治疗肠缺血再灌注损伤时采用注射富氢盐水和吸入氢气的方式，在治疗结直肠癌（CRC）时则采用每天吸入氢气或饮用富氢水的方式。

在发现氢气与其他疗法的协同作用后，小野（Ono）等人[271]后来招募了50名急性脑梗死患者，以研究单独使用氢气的效果。

氢气的抗炎机制主要集中在炎症因子的调节网络（促炎/抗炎因子的平衡）以及关键信号通路（如NF-κB、Nrf2、mTOR）之间的相互作用，这是目前研究中的共识[51,52]。

目前，与氢气的抗炎和抗氧化能力相比，对其免疫调节功能的研究相对较少。

早在2008年，即氢气的抗炎和抗氧化作用首次被发现的一年后，一项涉及30名2型糖尿病（T2DM）患者的随机、双盲、安慰剂对照交叉试验表明，饮用富氢水在预防2型糖尿病和胰岛素抵抗方面具有有益作用[277]。

然而，安（An）等人[53]的研究发现，雌激素可增强氢气对磷酸化NF-κB（p-NF-κB）的抑制作用，这表明性别差异可能会影响氢气的抗炎效果。

在对氢气应用的研究中，越来越多的证据表明，氢气不仅仅是一种简单的抗氧化剂。

未来的研究需要在三个维度上持续取得突破：深入探索机制（例如，表观遗传调控）、优化干预策略（例如，精准给药系统）以及跨学科整合（例如，氢气医学与人工智能的结合）（表4）。

未来，氢气医学和纳米氢医学系统有望得到显著改善，为人类疾病的诊断、治疗和预防提供新的机遇。

氢气医学是一个新兴的科学领域，近年来取得了显著进展。

因此，系统地阐明氢气的作用机制对于理解其治疗潜力和临床应用具有重要意义。

氢气作用机制简图

氢气的作用机制

深入了解氢气的作用机制对于在不同医疗状况下有效发挥其潜力至关重要。

尽管氢气的作用机制已在一定程度上得到证实，但其在蛋白质和基因水平的作用靶点仍不明确。

这篇综述着重阐述了氢气的作用机制，总结了其给药方式，并探讨了氢气在治疗肠道疾病（如炎症性肠病、肠缺血再灌注损伤、结直肠癌等）方面的进展。

大肠中存在着超过100万亿个细菌，其中大约70%是产氢细菌，这些细菌能够通过氢化酶（一种催化氢气代谢和碳水化合物发酵的酶）产生乙酸和丁酸[28]。

个体之间肠道微生物群的差异导致了氢气产生量的不同，研究人员在不同动物之间进行了肠道微生物群移植实验，以观察氢气产生量的变化以及抗病能力的差异[129]。

如果能够确定某些成分既安全又能够增加内源性氢气的产生，它们可能会在未来的疾病预防和治疗策略中发挥积极作用。

同样值得注意的是肠道菌群与氢气之间的密切关系。

总之，肠道微生物群与氢气之间的密切关系不容忽视，氢气对肠道微生物群组成和功能的调节作用以及氢气对肠道微生物群代谢物的调节作用需要深入研究，这将有助于发现氢气新的治疗靶点和作用机制。

6氢气的临床应用

随着氢气在动物模型中对各种疾病的治疗和预防效果得到成功验证，氢气的临床应用也变得愈发重要。