毛细血管

而克罗格提出，毛细血管是独立的收缩单位——在静息状态下，绝大多数毛细血管处于关闭状态，在肌肉收缩过程中则会主动开放，他将这一过程称为“毛细血管募集”（capillaryrecruitment）。

诺贝尔奖成果：1920年因“发现毛细血管运动的调节机制”获诺贝尔生理学或医学奖。

不同器官对其毛细血管的结构有截然不同的要求。

因此，无论这条血管能否被定义为毛细血管，其尺寸都异常粗大，直径可能约为50微米，这与哺乳动物骨骼肌毛细血管的结构（大小）或行为（显著主动扩张）均不相符。

腐蚀铸型显微照片展示了毛细血管结构的极端案例——这些结构增加了毛细血管与肌纤维的表面接触面积，从而促进血液-肌细胞间氧气和底物的扩散，并支持希尔氧气扩散模型（而非克罗格模型）；

A，从1920年到今天，科学发现彻底改变了我们对骨骼肌毛细血管结构和功能的理解（改编自普尔等人，2013年）。

A图：在大鼠斜方肌（一种混合纤维型肌肉，氧化能力与人类股外侧肌相近）中，对1Hz电刺激诱导收缩（在时间=0秒时开始）的响应显示：毛细血管红细胞通量（实心圆）和微血管氧分压（△PO₂，三角形）共同决定了肌肉摄氧量（V˙O2​，空心圆），所有数据均标准化为响应幅度的100%。

图6肌肉收缩开始后，毛细血管红细胞通量、肌肉氧气提取分数及摄氧量的快速动力学变化

毛细血管红细胞通量通过高分辨率视频显微镜对单根毛细血管进行分析测得；

因此，静息状态下毛细血管红细胞流速的异质性，以及血液供应增加时流速的均一化，很可能由“决定分支点血流动力学的生物物理特性”与“糖萼相互作用”共同决定。

有关心力衰竭对毛细血管红细胞通量的影响，详见支持视频S1。

相反，从休息到运动时，毛细血管红细胞通量和血细胞比容的增加以及已经有血液流动的毛细血管内毛细血管表面积的更大纵向募集，与增强的肌细胞内氧气运输能力一起，共同作用以增加氧气扩散能力和血液-肌细胞氧气通量（图2A；

请参阅支持信息视频S1，了解健康大鼠肌肉中的毛细血管红细胞血流动力学以及心力衰竭的影响。

以前，毛细血管在很大程度上被认为是被动的导管和交换血管，血管阻力以及毛细血管红细胞和血浆通量的控制取决于上游的动脉/小动脉。

克罗格巧妙地将他的氧气扩散测量和理论与对肌肉毛细血管红细胞（RBC）流动的观察（主要是在青蛙中）以及对豚鼠和其他物种的毛细血管计数相结合，提出了他的“毛细血管运动”机制，用于控制肌肉灌注氧气输送（）以及休息和运动时肌细胞内的氧气分压（图1，左；

（2）毛细血管生理学

进而，这一假设强化了他的另一个观点：必须存在一种强效机制，能在非代谢需求时阻止毛细血管流动；

任何关于毛细血管功能的假设模型，都必须具备足够快速的动力学响应，以匹配在肺部（综述参见Poole&Jones,2012）和收缩肌肉中观察到的生理行为（Behnkeetal.

人们不禁会思考：若克罗格能获得本文所述的数据（尤其是图1-3、图6，以及图12中当代肌肉毛细血管功能模型），结果会如何？

图12毛细血管功能的当代模型：静息与运动状态

现有研究结果表明，毛细血管募集并非骨骼肌收缩时满足自身氧需求的必要条件，因此迫切需要建立一个关于骨骼肌毛细血管功能的现代模型（Poole等人，2013；

Okushima等人，2015，2016）——这些事实肯定会促使克罗格质疑并修正他的毛细血管募集理论。

因此，当代的毛细血管功能模型的特点是大多数肌肉毛细血管在休息时就支持血液流动，并且从休息到运动时，血液-肌细胞氧气通量的增加主要不是通过毛细血管主动扩张来实现的，而是通过提高已经有血液流动的毛细血管中的红细胞和血浆通量来实现的。

如今，大量令人信服的实验证据使我们对毛细血管功能和血液-肌细胞交换的理解又回到了原点——尽管我们拥有了更多的机制性知识，特别是关于血液-肌肉氧气通量的动态控制、肌肉氧气分压以及休息和运动时骨骼肌之间和内部氧气需求与供应的精确匹配。

本文的主要目的是回顾克罗格在《生理学杂志》上发表的三篇论文（克罗格，1919年a、b、c），这些论文涉及肌肉毛细血管功能和肌肉的氧气供应，为他赢得了1920年的诺贝尔生理学或医学奖。

在某一特定肌肉中，每条毛细血管供应的组织容积相同，且随与毛细血管距离的增加而增大。

氧气分压随与毛细血管距离的增加而系统性降低。

目前已明确，除麻醉外，多种其他实验条件也会影响毛细血管/微血管血流，进而可能降低骨骼肌中存在红细胞通量的毛细血管比例。

该表面层会减缓血浆平均流速，但允许红细胞在其表面轻松且快速滑动，从而有效降低毛细血管血细胞比容。

在某一特定肌肉中，每条毛细血管供应的组织容积相同，且随与毛细血管距离的增加而增大。

如今我们知道，这一过程通过多种机制实现，包括血管募集与扩张、肺毛细血管血容量增加——这些机制由心输出量和肺血管压力升高驱动（综述参见Cerretelli&diPrampero，1997）。

换言之，尽管没有证据表明存在跨毛细血管氧气分泌，但其他主动生理过程会导致氧气摄取量增加——其中部分（而非全部）依赖于毛细血管募集（发生在肺部，而非骨骼肌）。

每条毛细血管在静息和运动状态下的氧气输送能力相同（即特定毛细血管内的红细胞通量和流速不会增加）。

考虑到毛细血管及网络的几何结构，氧气输送的最佳模型是希尔圆柱体模型——该模型中，组织容积随与毛细血管距离的增加而减小，是一种效率高得多的系统。

克罗格会如何看待那些“坚持用毛细血管募集理论解释运动或高胰岛素状态下血液-肌细胞扩散通量增加，并继续绘制肌内氧气分压理论分布图”的研究者？

毛细血管内红细胞数量（血细胞比容）升高，会增加灌注性和扩散性氧气传导率。

“血液流经毛细血管的速率增加，甚至因血压升高导致的毛细血管被动扩张，显然都无法解释这一矛盾。

克罗格排除了“毛细血管半径大幅增加可解释该矛盾”的可能性：

克罗格提出，毛细血管具有内在信号机制，可引起上游小动脉扩张，从而增加自身灌注量。

克罗格研究最重大的遗产或许是他最早认识到：运动时肌肉中毛细血管的血液分布必须发生改变，才能满足细胞氧气摄取量的同步增加。

具体而言，若某些因素（如毛细血管血流均一化、纵向募集、血细胞比容升高、糖萼功能等）无法实现“毛细血管内红细胞数量增加”，其对组织氧气净转运的限制作用，可能与“血液供应大幅减少”相当。

肌肉缩短时毛细血管弯曲度增加，也符合这一特征（Ellis等人，1983、1990）：

腐蚀铸型显微照片展示了毛细血管结构的极端案例——这些结构增加了毛细血管与肌纤维的表面接触面积，从而促进血液-肌细胞间氧气和底物的扩散，并支持希尔氧气扩散模型（而非克罗格模型）；

若静息时仅有不到10%的毛细血管（或如克罗格所假设的，豚鼠肌肉中仅1/750的毛细血管）含有红细胞，其余毛细血管在运动时才被募集，那么血红蛋白浓度应会增加9倍以上（或用克罗格的话说：“运动时，工作肌肉毛细血管中的血液量会大幅增加”），进而导致测得的血红蛋白+肌红蛋白浓度显著升高。

值得注意的是，当克罗格-厄兰方程（Krogh-Erlangequation）应用于“表现出流速均一化与血细胞比容升高的开放毛细血管”时，能够解释运动中观察到的“血液-肌细胞氧通量增加约80倍”这一现象（Angleys&Østergaard,2020）。

克罗格-厄兰方程的推导基于一个核心前提：肌肉内氧分压（PO2​）随与最近毛细血管距离的增加而系统性下降，且在静息状态下，克罗格圆柱体边缘的氧分压必定为0mmHg（图1左图）。

因此，静息状态下毛细血管红细胞流速的异质性，以及血液供应增加时流速的均一化，很可能由“决定分支点血流动力学的生物物理特性”与“糖萼相互作用”共同决定。

当肌肉收缩时，红细胞通量和流速增加，灌注性氧通量会随以下因素动态上升：毛细血管血细胞比容升高、红细胞间距缩小、氧气释放分数增加——这些因素共同促进毛细血管表面积的纵向募集。

综述：Richardson等人,1994）而言，新增的毛细血管容积在其总血量中所占比例可能并未增加——尤其是因为毛细血管密度的提升主要局限于受训肌肉。

相反，从休息到运动时，毛细血管红细胞通量和血细胞比容的增加以及已经有血液流动的毛细血管内毛细血管表面积的更大纵向募集，与增强的肌细胞内氧气运输能力一起，共同作用以增加氧气扩散能力和血液-肌细胞氧气通量（图2A；

从静息到运动，细胞内氧气分压急剧下降，这至少能维持（甚至可能增加）血液-组织间隙-肌细胞间的氧气分压差；

毛细血管动态开放假说：静息时部分毛细血管关闭，运动时开放数量增加，优化血流与氧扩散效率。

而当肌肉开始收缩时，这些毛细血管会舒张，从而增加血流，为肌纤维输送更多氧气。

从休息到收缩的克罗格式毛细血管募集模型减小了R，但没有考虑到随着代谢需求的增加，毛细血管内、间质或肌细胞内扩散能力（VO2）的变化。

从静息到运动，肌内氧气分压保持不变（即未认识到肌红蛋白在氧气转运中的作用，也未认识到毛细血管血细胞比容会升高）。

从静息到运动，肌肉氧气摄取量会显著增加，这源于毛细血管血细胞比容升高、毛细血管交换表面积纵向募集以及肌红蛋白去饱和。

原本低血流毛细血管中的血流（红细胞通量）显著升高，意味着这些在静息时对血液-肌细胞扩散无足轻重的毛细血管，在运动时变得重要。

同时，大量研究表明人类肌肉运动时，毛细血管血红蛋白浓度仅轻度升高（这一观察结果排除了“显著毛细血管募集”的可能性，如Davis&Barstow，2013；

,1997）”这一事实可知：毛细血管氧扩散能力（DO2cap​，随血细胞比容升高而增强）与肌细胞内氧扩散能力（DO2im​）的提升，必定是运动中“氧通量与肌肉摄氧量（V˙O2​）增加”的主要驱动因素/促进因素。

二是通过新增毛细血管（每条毛细血管均维持自身血细胞比容，并助力灌注性氧传导升高）来提高扩散性氧传导（DO2​）。

而在肌肉收缩或其他充血状态下，毛细血管血细胞比容会向全身水平升高（Klitzman&Duling,1979;

尽管克罗格提出的调控机制被证明不成立，但他的初始观察揭示了整个毛细血管床在组织氧气供应及疾病进程中的作用。

这些论文重新定义了毛细血管在静息和运动状态下为骨骼肌供氧过程中的作用。

这些论文将骨骼肌毛细血管数量的解剖学观察与氧气扩散理论相结合，提出了毛细血管的一种新的主动作用，解释了从休息到运动时血液-肌肉氧气通量的巨大增加。