果糖

实际上，果糖是在大脑中局部产生的，当血糖过高时；

果糖是一种简单糖，是水果和蜂蜜中的主要营养素。

果糖是通过多元醇途径从其底物葡萄糖产生的。

果糖是一种广受欢迎的食品成分，近年来果糖的消费逐渐增加。

实际上，三种吸引人的味道（甜、咸、鲜）都鼓励摄入产生果糖的食物，而苦和酸的味道可能是为了避免可能携带毒素的食物而发展出来的。

第一个是获得“节俭基因”（或更准确地说是失去了创造节俭基因型的基因），第二个事件是含有或产生果糖的食物显著增加。

例如，在心脏缺血时，会产生果糖，抑制线粒体氧化磷酸化并刺激糖酵解，从而驱动心脏重塑。

因此，许多效果是通过刺激从葡萄糖产生果糖来解释的，这可能解释了为什么高蛋白质饮食在没有碳水化合物的情况下不会导致肥胖。

饮食中富含含或产生果糖的食物（高糖、高盐、高血糖和高加工红肉饮食）的人，或者具有代谢综合征和糖尿病特征的人，患阿尔茨海默病的风险增加。

最后，众所周知，并非所有冬眠动物都摄入果糖作为触发事件来增加它们的食物摄入，一些在冬眠穴中的动物可能吃相同的食物却仍然经历一个明显的转换，其中它们大幅增加脂肪储存。

例如，在人类研究中，口服摄入果糖后，肝脏中的ATP水平可以下降20%，如果通过静脉给予，则可下降60-70%。

例如，基于放射性示踪剂研究，乳酸可能占摄入果糖的多达25%。

尿酸酶是一种降解尿酸的酶，缺乏尿酸酶的小鼠在摄入果糖后尿酸水平显著升高。

虽然这种反应本意是适度且短暂的，但在人类中由于获得了“节俭基因”加上富含含果糖或能产生果糖的食物的西方饮食，这种反应被夸大了。

这一过程是通过摄入果糖或通过多元醇途径刺激内源性果糖产生来启动的。

有趣的是，在人类果糖摄入量激增的同一时期，许多癌症在50岁以下的人群中变得越来越普遍。

鉴于近几十年来膳食果糖摄入量的快速增长，华盛顿大学的研究人员想要更多地了解果糖是如何影响肿瘤生长的。

肝脏将饮食中的果糖(fructose)转化为促进肿瘤生长的营养物质，将高果糖摄入与癌症进展联系起来。

我们的小组发现，喂食维生素C缺乏的果糖小鼠表现出剂量反应，其中较高剂量的维生素C对于相同量的果糖摄入导致较少的肥胖（未发表的观察）。

此外，加工食品中富含糖和盐的摄入量增加，以及高血糖碳水化合物和酒精的摄入也促进了果糖的摄入或内源性产生，以及肥胖、2型糖尿病和高血压的风险。

首先，我们发现甜味鼓励果糖摄入，但缺乏味觉的小鼠仍然偏爱果糖与水相比，并且随着时间的推移变得比对照组更胖。

GLUT5和GLUT2介导的果糖对肠道电解质转运、肝脏尿酸代谢以及肾脏和心肌细胞功能的影响可能在果糖引起的高血压中发挥重要作用。

此外，由果糖引起的胰岛素抵抗和高胰岛素血症可能通过减少尿酸排泄来增加尿酸水平[16,31,100]。

相比之下，在痛风患者中，果糖引起的血清尿酸变化更为明显且持久[97]。

水是一种关键资源，果糖增加血液中抗利尿激素水平作为增加水分保留的潜在机制并不令人惊讶，这是通过依赖抗利尿激素的尿液浓缩来实现的。

果糖激酶缺乏阻断了果糖的代谢，增加了ATP的水平，减少了尿酸的产生，抑制了氧化应激的积累，降低了氧化应激，并减少了肾脏炎症，这表明果糖激酶在急性肾脏疾病中的重要作用。

进一步实验表明，喂食果糖的动物的肝细胞会释放LPC。

实际上，所研究的癌细胞缺乏果糖代谢所需的两种酶：己酮激酶-c和醛缩酶-b。

所评估的癌细胞确实表达了己酮激酶-a，但该酶的活性单独不足以进行大规模的果糖代谢。

果糖代谢的主要场所是肝脏，它可以将果糖转化为其他代谢物和大分子，如葡萄糖、脂质和糖原5。

我们建议进行上述概述的研究，以更好地了解果糖代谢在健康和疾病中的作用。

我们的假设也表明，并不是每个人都会发生肥胖，因为这需要一种相互作用，即一个人因果糖代谢而变得瘦素抵抗，然后摄入高能量食物（如脂肪）。

我们确实知道，尽管进食相同的饮食，进入冬眠的地松鼠在肝脏中显示出与果糖代谢相似的代谢变化，其中体重增加与肝脏中AMP脱氨酶和尿酸的激活有关，随后在冬眠期间氧化脂肪时激活AMP活化蛋白激酶。

果糖代谢诱导的“生存开关”的描述

相比之下，果糖的代谢方式不同，尽管它也遵循能量平衡的规则。

这些不同的生物功能是葡萄糖和果糖代谢如何调节细胞内能量水平的结果。

此外，有一些证据表明果糖代谢可能导致烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的消耗，降低NAD+/NADH比率并影响氧化还原平衡，导致sirtuins减少，这也可能赋予代谢效应并增强糖酵解反应。

因此，果糖代谢KHK-C的净效应是降低细胞内ATP水平。

实际上，对果糖的偏好是由肠道果糖激酶介导的，而代谢综合征是由肝脏果糖代谢驱动的。

对果糖的偏好依赖于果糖的代谢，因为缺乏果糖激酶的小鼠对果糖的喜爱很少，尽管它们仍然喜欢蔗糖，可能是因为其葡萄糖含量。

果糖代谢与氧化应激、线粒体功能障碍、细胞保护转录因子核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）的丧失以及表征衰老过程的sirtuins减少有关。

果糖代谢及降低细胞内ATP水平的机制。

果糖代谢在肥胖和代谢综合征流行中的作用

果糖代谢引起的线粒体氧化磷酸化减少和糖酵解的刺激使身体进入低功率模式并降低其氧气需求。

果糖代谢的阻断可能启动脂肪氧化和AMP激活蛋白激酶活性，类似于观察到的休眠动物。

果糖代谢还刺激脂肪生成，损害β-脂肪酸氧化，并可能因发展高胰岛素血症而减少脂肪细胞的脂解。

毫不奇怪，果糖代谢导致血压急性升高，这依赖于尿酸。

研究表明，这是由于中枢瘦素抵抗的发展，并且可以通过阻断果糖代谢来预防。

还有越来越多的证据表明，阿尔茨海默病可能与大脑内部的果糖代谢有关。

3.2小肠中的果糖代谢

KHK缺陷型小鼠缺乏KHK可以降低葡萄糖和果糖的摄入，并抑制果糖代谢。

不仅己糖激酶，酮己糖激酶也能介导果糖的代谢[53,54]。

另外，作为果糖代谢必需酶的醛缩酶B（ALDOB）通过GATA6在转移性肝细胞中上调。

在糖尿病、肾脏疾病和心脏肥大等病理情况下，果糖可以内源性产生，扰乱内源性果糖的代谢可以延缓肾脏损伤的进展。

在过量摄入果糖的情况下，果糖的代谢受到限制，导致细胞内能量耗尽、尿酸产生、肾脏纤维化、线粒体氧化应激和炎症。

基本果糖尿可以在酮己糖激酶敲除小鼠中构建，它改变了果糖代谢的过程，并为预防饮食引起的肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗提供了可能[87,88]。

小肠中的果糖代谢。

当过量的果糖和葡萄糖诱导更多的果糖和葡萄糖摄入时，会导致野生型小鼠出现代谢综合症和脂肪肝，这导致通过KHK的果糖代谢增加。

更具体地说，果糖激酶介导果糖代谢中果糖到果糖1-磷酸的磷酸化。

最近的研究表明，小肠也可以通过果糖分解和糖异生酶像肝脏一样代谢摄入的果糖，这表明小肠在果糖代谢中起着重要作用。

果糖代谢不仅发生在近端直小管，也发生在近端曲小管（图3）。

果糖代谢主要发生在肝脏，ATP耗竭广泛涉及各种肝脏代谢过程。

果糖代谢发生在近端直小管和近端曲小管。

果糖代谢涉及多种遗传参数。

果糖代谢的分子见解

果糖代谢的特殊性在于它在代谢过程中减少ATP和细胞内磷酸盐（图1）。

果糖激酶C是果糖代谢中的关键酶，可以触发ATP耗尽、核苷酸转换、促进尿酸形成，最终导致脂肪积累。

果糖激酶介导的果糖磷酸化以及促进果糖吸收并将其转化为其他代谢产物是小肠中果糖代谢的起点。

果糖的代谢

根据果糖代谢的组织不同，果糖表现出不同的生理功能。

此外，高剂量果糖的摄入可以引起肝脏新的脂肪生成，这在肝脏中大多独立于ATP柠檬酸裂解酶（ACLY），并且大部分依赖于肠道微生物将果糖代谢成乙酸[63,66]。

然而，最近研究人员使用同位素追踪技术发现，实际上是小肠而不是肝脏，在小鼠中将大部分饮食果糖代谢成葡萄糖和有机酸[67,68]。

相反，尽管阻断肝脏中的KHK不能减少果糖摄入，但它可以完全抑制通过KHK的果糖代谢，并促进通过己糖激酶的果糖代谢或将果糖排入尿液中。

研究表明，静脉注射果糖会导致肾脏和肝脏吸收己糖，伴随着肾脏和肝脏中葡萄糖的产生以及肾脏中乳酸的产生，表明肾脏对于果糖的处理至关重要，且乳酸和葡萄糖是肾脏中果糖代谢的最终产物[78]。

简而言之，果糖代谢有效地促进了尿酸的产生。

肠道ChREBP敲除由于与果糖代谢和运输相关的基因表达诱导不足，导致果糖不耐受。

肾脏中的果糖代谢

葡萄糖代谢在体内广泛进行，而果糖的代谢主要在肝脏中进行。

进一步研究表明，空腹时大量摄入果糖导致小肠中果糖代谢减少，更多果糖溢出到肝脏[67,69]。

酮己糖激酶是果糖代谢中第一个重要的酶，由KHK基因编码，催化果糖转化为果糖-1-磷酸。

同时，我们详细阐述了果糖代谢对高尿酸血症的影响，以深入理解由果糖摄入引起的高尿酸血症的发病机制。

果糖的代谢导致血清尿酸浓度增加。

此外，我们还讨论了果糖代谢的分子机制，以揭示其背后的机理。

因此，加深对果糖代谢过程及其潜在分子机制的理解至关重要。

我们提出，过量的果糖代谢不仅解释了肥胖，还解释了糖尿病、高血压、非酒精性脂肪肝病、与肥胖相关的癌症、血管和阿尔茨海默症痴呆，甚至老化的流行病。

我们的工作表明，这种效应是由果糖介导的，与葡萄糖的主要生物功能是提供即时燃料不同，果糖的主要功能是帮助储存燃料。

我们已经报告说，糖尿病肾病是由肾脏中葡萄糖转化为果糖介导的。

持续激活果糖介导的开关的最严重后果不是肥胖和体重增加，而是涉及西方社会许多常见疾病的代谢效应（表1）。

虽然果糖介导瘦素抵抗，但在已经变得瘦素抵抗的动物中，高能量密度、高脂肪食物的摄入放大了体重增加。

因此，很可能大多数人接触到的含有或刺激果糖产生的食品仍然超过了诱导瘦素抵抗所需的阈值。

内源性果糖的产生。

尽管大多数评估内源性果糖产生的研究都是在实验室动物上进行的，但有数据表明年轻瘦成人的内源性果糖产生可能超过每天5克，而在高血糖软饮料后，果糖产生率可能会增加两倍或更多。

果糖产生的主要驱动因素是高血糖水平，以及可以刺激醛糖还原酶活性的因素。

由于酒精能提高渗透压，它也可以刺激果糖的产生。

鲜味食物（富含谷氨酸和核苷酸，如一磷酸腺苷（AMP）和一磷酸肌苷（IMP））也会产生尿酸，从而刺激果糖的产生。

尿酸通过刺激线粒体氧化应激和抑制AMPK的能力直接激活开关，但它也可以刺激果糖产生并增强KHK表达。

果糖产生的尿酸与炎症途径的刺激相关，包括激活MAP激酶（p38）、NF-ΚB和刺激炎性体，以及协助树突状细胞功能。

这些研究因此证明，葡萄糖可能通过反复刺激胰岛素导致一些肥胖，但高血糖碳水化合物导致肥胖和代谢综合征的一个主要机制是通过内源性果糖的产生。