子宫内膜异位症

“子宫内膜异位症研究之所以这么落后，是因为它影响的是女性，而且不会致命。

”（西格斯自称是伯恩斯的“忠实支持者”，2004年伯恩斯参与NIH雷洛昔芬临床试验期间，他是手术团队成员之一，且曾与伯恩斯一同在国会山为子宫内膜异位症研究争取资金。

安珀·西库马尔（AmberSeecoomar）是费恩斯坦医学研究所“终结子宫内膜异位症研究计划”的临床研究协调员。

2024年，NIH投入子宫内膜异位症研究的资金为2800万美元，即每位患者仅分摊约3美元。

与患病率相近或更低的疾病相比，子宫内膜异位症研究从美国国立卫生研究院（NIH，全球最大医学研究资助机构，预算达485亿美元）获得的支持微乎其微。

“终结子宫内膜异位症研究计划”（ResearchOutSmartsEndometriosis，简称ROSE）的科学家率先开展了月经流出物研究，样本主要通过月经杯（一种可在药店购买的小型可重复使用硅胶杯，置入阴道即可收集月经流出物）采集。

2014年，倡导者们发起了首届全球子宫内膜异位症研究资金募集游行；

约翰·霍普金斯大学医学院妇产科医生、子宫内膜异位症研究者詹姆斯·西格斯（JamesSegars）评价道：“这项研究证明，免疫系统对腹腔病灶的定植至关重要，这一发现非常合理，也极具意义。

随着伯恩斯以新的热情投入研究，子宫内膜异位症研究领域也逐渐焕发生机。

-图4：子宫内膜异位症病灶中涉及的免疫因子示意图：自然杀伤细胞减少，中性粒细胞和巨噬细胞增多。

每次手术都发现，她的盆腔内子宫内膜异位症病灶和粘连（导致器官变形、并将器官与盆腔壁或其他器官粘连在一起的瘢痕组织带）越来越多。

这种疼痛源于子宫内膜异位症病灶内部及周围的炎症与瘢痕，以及侵入病灶的神经。

但让伯恩斯格外关注的是另一项发现：即使受体小鼠不仅缺失关键雌激素受体，还被切除了卵巢（几乎不产生雌激素），仍会形成早期子宫内膜异位症病灶。

还有一种比桑普森理论更早的假说：腹膜组织（与子宫内膜来源于相同的早期胚胎细胞）会转化为子宫内膜异位症病灶。

该药物可在局部靶向作用于子宫内膜异位症病灶中的催乳素受体——催乳素是一种激素，既能吸引并激活中性粒细胞、促进血管生成，还会激活病灶中的神经，引发疼痛。

就在那一年，走投无路的伯恩斯报名参加了一项由NIH开展的临床试验，该试验尝试用一种名为“雷洛昔芬”（raloxifene）的药物治疗子宫内膜异位症疼痛，研究人员希望该药能阻断雌激素对病灶生长的刺激作用。

子宫内膜异位症疼痛的背后真相

子宫内膜异位症疼痛的背后真相《科学》子宫内膜异位症疼痛的背后真相《科学》精选

-图2：子宫内膜异位症患者生殖系统示意图，标注病灶和卵巢囊肿的位置，以及经输卵管逆流的经血（一般认为经血逆流是病灶形成的“种子”）。

-图3：子宫内膜异位症患者与非患者月经流出物（ME）中中性粒细胞的对比：患者的中性粒细胞细胞核萎缩、分叶增多，细胞质中出现空泡。

和许多子宫内膜异位症患者一样，伯恩斯对有限的治疗选择感到失望。

已知子宫内膜异位症患者的腹腔中会聚集大量免疫细胞，但最初人们认为这些细胞只是在对异位组织做出反应。

该计划的研究结果显示，子宫内膜异位症患者与健康人群的月经流出物存在差异——这些差异为开发非侵入性诊断检测手段提供了可能。

她还将研究样本来源拓展到人类——不再仅依赖小鼠模型：她开始收集子宫内膜异位症患者与健康人群的月经产物，用于对比研究。

中性粒细胞是另一类免疫细胞，通常是最早聚集到异物组织处、通过吞噬作用清除异物的免疫“先锋”，但在子宫内膜异位症患者体内，这类细胞似乎也存在功能障碍。

但在子宫内膜异位症患者的腹腔液中，巨噬细胞不仅无法清除经血碎片，反而会主动分泌炎症分子：这些分子既会促进血管生成，还会向异位细胞传递“存活信号”，帮助其定植生长。

此外，多个研究团队开始利用子宫内膜异位症患者的血液和腹腔液（充盈于盆腔与腹腔器官周围的液体）开展研究，逐步揭示该疾病患者免疫系统功能异常的具体机制。

今年1月，该团队在《JCI洞察》（*JCIInsight*）杂志发表研究结果，指出子宫内膜异位症患者月经第一天的月经流出物中，中性粒细胞就存在异常——这意味着，从经血逆流进入腹腔的那一刻起，这些异常就已存在。

其他尚未进入临床阶段的研究也显示出潜力：例如，在癌症免疫治疗中大放异彩的“检查点抑制剂”，或可用于恢复子宫内膜异位症患者体内自然杀伤细胞的杀伤功能；

“子宫内膜异位症患者会陷入绝望，为了找到答案几乎愿意做任何事，”她说，“有人会把自己的病历发给我，一开始我很震惊，但后来发现这种情况其实很常见。

在艰苦的实验过程中，威尔逊和伯恩斯还在子宫内膜异位症患者的月经流出物中发现了另一种未发表的关键差异——这一发现意义重大，辛辛那提大学技术转移办公室已代表她们提交了专利申请。

而子宫内膜异位症患者月经流出物中的中性粒细胞细胞核竟有4-5个甚至更多分叶，且核体浓缩、体积缩小。

沙阿等人的论文基于“护士健康研究Ⅱ”（Nurses’HealthStudyII）数据评估子宫内膜异位症患病率：研究开始时参与者的基线患病率为6.5%；

“当前的资金状况非常——非常艰难，”伯恩斯说，“不仅是我的实验室，所有研究子宫内膜异位症的团队都面临同样的困境。

博士生涯后期，伯恩斯开始寻找能让她研究子宫内膜异位症的博士后职位，但当时几乎没人在做这个方向的研究。

当时，许多研究子宫内膜异位症免疫系统机制的实验室都将重点放在巨噬细胞上——这类细胞在实验室中耐受性强、存活时间长，研究难度较低。

虽然手术仍是确诊子宫内膜异位症的金标准，也可通过切除病灶缓解症状，但病灶往往极难识别，经验不足的外科医生常会遗漏。

他们的研究不仅为子宫内膜异位症药物研发指明了新的免疫相关靶点，也为这种“平均需7年才能确诊”的疾病提供了开发诊断检测手段的可能。

2000年，也就是确诊子宫内膜异位症18个月后，伯恩斯进入宾夕法尼亚州立大学，攻读病理生物学博士学位，主攻毒理学方向，这一选择原本会让她投身肝脏代谢研究领域。

伯恩斯的第一位研究生泰勒·威尔逊（TaylorWilson）在加入实验室前，已默默忍受子宫内膜异位症症状多年（她表示，由于保险公司拒绝报销费用，她尚未接受确诊手术）。

另一位参会者、波士顿儿童医院子宫内膜异位症治疗研发生物学家迈克尔·罗杰斯（MichaelRogers）补充道，中性粒细胞的这种差异“极其明显”——若在更大样本量人群中得到验证，这种差异“很快”就能转化为诊断检测手段。

就在那一年，走投无路的伯恩斯报名参加了一项由NIH开展的临床试验，该试验尝试用一种名为“雷洛昔芬”（raloxifene）的药物治疗子宫内膜异位症疼痛，研究人员希望该药能阻断雌激素对病灶生长的刺激作用。

和许多子宫内膜异位症患者一样，伯恩斯对有限的治疗选择感到失望。

子宫内膜异位症在绝经前女性中有较高的患病率，但目前的早期诊断和治疗仍然受限。

只有人类和其他灵长类动物会自然患上子宫内膜异位症，但伯恩斯通过实验在啮齿动物身上模拟了这种疾病：她将一只小鼠的子宫组织切碎，注射到另一只基因完全相同的小鼠腹腔内（避免异体细胞排斥）。

和许多子宫内膜异位症患者一样，伯恩斯对有限的治疗选择感到失望。

虽然手术仍是确诊子宫内膜异位症的金标准，也可通过切除病灶缓解症状，但病灶往往极难识别，经验不足的外科医生常会遗漏。

子宫内膜异位症在绝经前女性中有较高的患病率，但目前的早期诊断和治疗仍然受限。

就在那一年，走投无路的伯恩斯报名参加了一项由NIH开展的临床试验，该试验尝试用一种名为“雷洛昔芬”（raloxifene）的药物治疗子宫内膜异位症疼痛，研究人员希望该药能阻断雌激素对病灶生长的刺激作用。

“当前的资金状况非常——非常艰难，”伯恩斯说，“不仅是我的实验室，所有研究子宫内膜异位症的团队都面临同样的困境。

博士生涯后期，伯恩斯开始寻找能让她研究子宫内膜异位症的博士后职位，但当时几乎没人在做这个方向的研究。

当时，许多研究子宫内膜异位症免疫系统机制的实验室都将重点放在巨噬细胞上——这类细胞在实验室中耐受性强、存活时间长，研究难度较低。