促红细胞生成素

虽然目前尚不清楚肿瘤微环境中表达促红细胞生成素受体的肿瘤相关巨噬细胞的微环境特性，但邱等人确定促红细胞生成素是这些细胞的一个不可替代的环境触发因素，并表明巨噬细胞介导了促红细胞生成素的作用。

无论采用何种策略，阻断促红细胞生成素-促红细胞生成素受体信号传导都为调节不利于免疫细胞浸润的肿瘤微环境以及治疗对免疫检查点阻断无反应的肿瘤提供了一种有前景的方法，这可能会提高各种癌症类型的治疗成功率。

事实上，邱等人表明，重组促红细胞生成素受体-Fc蛋白使小鼠的肝细胞癌对免疫检查点抑制剂敏感。

在肝细胞癌中，肿瘤细胞产生的促红细胞生成素（EPO）促使表达促红细胞生成素受体的肿瘤相关巨噬细胞呈现出免疫调节表型，增加了抑制性调节性T细胞（Treg细胞）的存在，并抑制了效应记忆T细胞的激活。

然而，尽管促红细胞生成素作为主要由肾脏产生的促红细胞生成激素而广为人知，邱等人的研究表明，肿瘤内促红细胞生成素的产生足以使局部环境更具免疫抑制性。

然而，鉴于促红细胞生成素在调节红细胞生成中的关键作用，全面评估在人体中全身抑制促红细胞生成素可能产生的不良反应（如贫血）至关重要。

确定肿瘤相关巨噬细胞中的促红细胞生成素受体信号传导是免疫抑制性肿瘤微环境的重要调节因子，这可能对癌症治疗产生影响。

邱等人确定NRF2（核因子红细胞2相关因子2）是促红细胞生成素受体下游的一个重要转录因子，因为当促红细胞生成素过表达时，带有LysM的细胞中NRF2的缺乏无法产生免疫抑制性肿瘤微环境。

这些发现与其他研究（3,4）一致，那些研究指出，全身给予高剂量促红细胞生成素具有免疫调节作用以及能增加调节性T细胞数量的潜力。

这些发现表明，促红细胞生成素信号传导导致调节性T细胞增加必然是由表达促红细胞生成素受体的巨噬细胞介导的间接效应（见图）。

研究结果表明，促红细胞生成素仅在患有非炎性肿瘤的小鼠血浆中升高。

这一发现的临床相关性在肝细胞癌、结直肠癌或乳腺癌患者中得到了证实，促红细胞生成素水平升高与疾病预后较差相关。

为了证实促红细胞生成素在促进非炎性肿瘤微环境中的作用，邱等人使用基因编辑技术删除了小鼠非炎性肿瘤中的Epo基因。

在其他疾病环境中，如同种异体移植物存活（7,8）和哮喘（9），已有证据表明巨噬细胞作为促红细胞生成素促进调节性T细胞活性的不可或缺的中介细胞，这表明这可能是一个更普遍的现象。

确定肿瘤相关巨噬细胞中的促红细胞生成素受体信号传导是免疫抑制性肿瘤微环境的重要调节因子，这可能对癌症治疗产生影响。

在本期杂志的第376页，邱（Chiu）等人（2）报告称，激素促红细胞生成素（EPO）是肝细胞癌肿瘤中非炎性肿瘤微环境的核心驱动因素，这是通过其对表达促红细胞生成素受体的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的直接作用实现的。

无论采用何种策略，阻断促红细胞生成素-促红细胞生成素受体信号传导都为调节不利于免疫细胞浸润的肿瘤微环境以及治疗对免疫检查点阻断无反应的肿瘤提供了一种有前景的方法，这可能会提高各种癌症类型的治疗成功率。

在肝细胞癌患者中，也发现了表达促红细胞生成素受体的肿瘤相关巨噬细胞，这些细胞类似于先前描述的具有免疫调节作用的枯否细胞样巨噬细胞，具有致耐受性、抗炎表型（5），这表明在肝细胞癌环境中它们具有类似的功能。

然而，鉴于促红细胞生成素在调节红细胞生成中的关键作用，全面评估在人体中全身抑制促红细胞生成素可能产生的不良反应（如贫血）至关重要。

这些发现与其他研究（3,4）一致，那些研究指出，全身给予高剂量促红细胞生成素具有免疫调节作用以及能增加调节性T细胞数量的潜力。

为了证实促红细胞生成素在促进非炎性肿瘤微环境中的作用，邱等人使用基因编辑技术删除了小鼠非炎性肿瘤中的Epo基因。

虽然目前尚不清楚肿瘤微环境中表达促红细胞生成素受体的肿瘤相关巨噬细胞的微环境特性，但邱等人确定促红细胞生成素是这些细胞的一个不可替代的环境触发因素，并表明巨噬细胞介导了促红细胞生成素的作用。