脑血管畸形治疗：从“拆弹”到“打靶”
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访谈嘉宾：曹勇
首都医科大学附属北京天坛医院神经外科副主任，北京学者。长期从事神经外科脑血管疾病临床诊疗和科研工作，创建基于个体化脑功能保护的脑血管疾病精准外科治疗体系；创建复合手术治疗复杂性脑血管病的新模式，降低了复杂性脑血管疾病手术致残率和死亡率，达到国内领先、国际先进的治...
访谈嘉宾：曹勇
首都医科大学附属北京天坛医院神经外科副主任，北京学者。长期从事神经外科脑血管疾病临床诊疗和科研工作，创建基于个体化脑功能保护的脑血管疾病精准外科治疗体系；创建复合手术治疗复杂性脑血管病的新模式，降低了复杂性脑血管疾病手术致残率和死亡率，达到国内领先、国际先进的治疗水平；在国际上率先开展脑血管外科疾病多组学基础研究，探索和发现脑血管疾病新的致病机制，为精准治疗脑血管病提供候选靶向药物。
本报记者 刘嵌玥
健康报： 脑血管畸形经常被看作潜藏在颅内的“不定时炸弹”，请您介绍一下脑血管畸形在我国的发病情况。
曹勇： 脑血管畸形是一种脑血管先天性、非肿瘤性发育异常，包括脑动静脉畸形(AVM)、脑海绵状血管畸形(CCM)、发育型静脉异常和毛细血管扩张症等。脑血管畸形可能引起患者反复脑出血、癫痫、神经功能障碍等。脑血管畸形的发病率为4/10万～10/10万，是青少年脑出血的主要原因。AVM可能引起致死性突发大出血；CCM多引起反复少量出血，但如果出现在脑干，也可能突发致死。
脑血管病分为出血性疾病和缺血性疾病，其中缺血性疾病占比为70%～80%，出血性疾病占比为20%～30%。虽然出血性脑血管病占比不高，但脑出血尤其是脑血管畸形引起的脑出血，如果治疗不当，可能导致终身残疾，严重影响患者的生活质量。
健康报： 针对脑血管畸形的治疗现状是怎样的？有哪些创新的治疗模式及治疗手段？
曹勇： 目前，对于脑血管畸形的治疗方式包括开颅手术切除、介入栓塞和立体定向放射治疗。其中，手术治疗是最主要的治疗方式。但在脑血管畸形外科治疗中，若仅注重病灶的解剖结构切除，而忽视脑功能保护，患者术后可能出现偏瘫、失语甚至昏迷等情况，无法正常生活和工作。
北京天坛医院神经外科脑血管病专业组近10年针对脑血管畸形，特别是难治的脑血管畸形进行科技攻关，取得了一些初步成果。
首先，对于生长在脑功能区的脑血管畸形，以前通过手术可以完全切除，但可能会导致出现功能障碍。经过探索，我们实现了保护脑功能的个体化精准手术切除。术前通过脑功能影像对病变和周围脑组织充分了解，不仅要了解脑血管畸形、患者负责语言和运动的脑功能区以及运动纤维传导束的位置分布，还要了解畸形血管本身内部血流动力学状况等，创建基于个体化脑功能保护的脑血管疾病精准外科治疗体系。通过功能性磁共振成像、神经导航、神经电生理监测等多种影像新技术，在术前评估以及手术过程中识别患者脑功能区，鉴别血管性质和反映病灶边界，增加手术中脑功能保护的精准性，提高手术治疗效果，明显降低手术致残率及死亡率，让能治的脑血管畸形治得更好。
其次，针对体积巨大、占据功能区或出现急性出血等复杂难治的脑血管畸形，我们采取复合手术技术治疗，即在复合手术室内采取开颅联合介入的治疗方式，“一站式”将困难高风险的手术变成安全低风险的手术，将难治的脑血管畸形变为易治的疾病，使患者受益最大化。
最后，临床仍存在巨大、多发、累及脑干的脑血管畸形，手术可能遗留严重神经功能障碍，甚至危及生命，这种脑血管畸形目前无法治疗。近年来，我们从脑血管疾病的病因入手，利用基因组学等手段，探索发现疾病的致病机制，寻找致病的关键靶点，为精准治疗脑血管畸形提供候选靶向药物。我们的研究已经取得初步成果，相信在不久的将来就能通过靶向药物治疗，使目前无法治疗的脑血管畸形变为可以治疗甚至能够根治的疾病。
健康报： 脑血管畸形的病因非常复杂，请您谈谈脑血管畸形的病因学研究进展和成果转化情况。
曹勇： 我们团队主要研究的是脑血管畸形，包括脑动静脉畸形、脑海绵状血管畸形、轴外海绵状血管畸形等中的致病体细胞突变。通过对临床手术切除的血管畸形标本进行深度基因测序，团队发现其致病基因突变，进而构建突变基因的动物模型研究其致病机制。
在研究中，我们发现了一些新致病机制和具有前景的治疗靶点。例如，在脑动静脉畸形中存在KRAS体细胞突变和新发生殖细胞突变，这些突变可促进病灶中内皮细胞发生间质转化。进一步研究显示，洛伐他汀可以抑制突变基因诱导的内皮间质转化，也能在原代培养的脑动静脉畸形内皮细胞中逆转内皮间质转化，提示洛伐他汀可能具有延缓脑动静脉畸形病情进展的作用；MAP3K3和PIK3CA的体细胞突变是脑海绵状血管畸形的重要发病机制，通过药物对抗PIK3CA突变诱导的细胞增生，能够对病灶起到稳定作用；轴外海绵状血管畸形是由于GJA4诱导的脑内皮细胞中SGK1信号通路的激活而导致的血管畸形，SGK1的抑制剂可能是治疗轴外海绵状血管畸形的靶向药物。
我们发现的治疗药物，有些已经在临床试验的小分子药物库中，有的甚至是已经批准上市的药物。我们已经申请临床试验，针对目前无法治疗的脑血管畸形，评估这些药物的有效性，观察其能否促进病变稳定。我们的目标是通过药物治疗根治脑血管畸形，即一网打尽此前能治疗和无法治疗的脑血管畸形。
健康报： 请您谈一谈脑血管畸形治疗的前景。
曹勇： 在短期内，脑血管畸形治疗将继续朝着更加微创和更加精准的方向不断推进，争取最大限度降低患者致残率、死亡率。从长期来看，应从根本上着手，不断探索脑血管畸形的致病机制，研究靶向药物，攻克脑血管畸形治疗难题。