科学网—黑狗、白鸽和我——抗抑郁三十年记（2）核心机理
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2024-7-22 01:06
| 个人分类: 心理健康 | 系统分类: 科普集锦
第二篇 抑郁症发作的核心机理
治疗进入正轨后，我拿出做科研的劲头，广泛阅读文献，琢磨抑郁症发病和恶化的机理，以便为自己实施更有效的综合治疗，更彻底地预防复发。
抑郁症可以从生物、认知、行为、个人发展、社会文化等角度理解。作家兼心理学教授安德鲁·所罗门在《正午之魔: 抑郁是你我共有的秘密》中写道：“抑郁研究领域里，缺少的是综合”[1]。作为一个地理学者，我非常认同这个观点。第二篇和第三篇的文字是我基于系统思想，对来自不同学科的主流抑郁症知识的综合理解。
焦虑是抑郁的常见诱因和伴随症状，焦虑和抑郁情绪的发生，存在密切关联的神经回路，因此本文也涉及焦虑情绪如何发生。
抑郁症诱因多、症状多样、发病机理尚不明确，加上我最严重时也只是一个中度抑郁症患者，体验有限，挂一漏万在所难免。而且，心理学和神经科学并非我的专业，我是从一个患者的角度去理解已有的科学发现。期待留言交流，批评指正。
文章较长。为提高阅读效率，先列出第二篇和第三篇的小节标题。
第二篇 抑郁症发作的核心机理
一、人脑的功能分区：“理性脑”、“情绪脑”和“本能脑”
二、人脑的功能单位：神经元与神经回路
三、惩罚 or 奖赏：取决于马斯洛五大需求能否得到满足
四、成瘾的奖赏回路 vs 受理性调控的奖赏回路
五、抑郁症发作的核心机理——无奖赏回路过度活跃
第三篇 抑郁症的恶化机理与治疗路线
一、压力下的应激反应
二、慢性压力、焦虑抑郁、大脑退化彼此增强的恶性循环
三、抑郁情绪诱发各种躯体化症状
四、抑郁情绪诱发各种精神障碍
五、环境中充斥着抑郁情绪的诱因
六、抑郁症的治疗路线
图1. 和情绪发生密切相关的脑区。来自文献[2]，添加了几个重要脑区的名称、功能和大致位置。
一、人脑的功能分区：“理性脑”、“情绪脑”和“本能脑”
我琢磨的第一个问题是：抑郁和焦虑是两种情绪障碍，那么情绪是如何产生呢？
情绪是包括人在内的高等动物，应对发生的事情时，产生的心理与生理感受。这里“发生的事情”包括外部的刺激事件和内部的感觉与想法。情绪是进化的产物，具有适应、调整和沟通功能。合理表达情绪，帮助我们趋利避害。
对于所有高等动物，情绪的产生与调节都需要生理基础——脑和躯体。我们人类的情绪还取决于认知。哈姆雷特说“世上本无所谓好和坏，思想使然”。我们如何看待发生的事情，即我们的信念、态度和思维方式，决定了情绪的性质是快乐、悲伤、恐惧、惊讶、厌恶，还是愤怒。
认知是人脑的信息加工过程，涉及感觉、知觉、记忆、语言、想象和思维等。认知发生在大脑的最外层，即大脑皮层（图1，见本节上方）。在从猿到人的进化历程中，前额叶进化为容量最大的一块大脑皮层，约占大脑皮层的30%。
前额叶在18～20岁发育成熟，在功能上有点类似电脑的中央处理器，接收、整合、加工来自全脑和躯干的各种信息，作出推理、想象、虚构这些人类独有的复杂决策，在工作记忆和长时记忆中也起重要作用。前额叶还有抑制冲动、平复恐惧、产生共情、注意控制等功能。其中眶额皮层是情绪产生和调节的关键脑区。左侧前额叶参与积极情感加工，其损伤和抑郁症状有关。
假如大脑皮层是“理性脑”，边缘系统就是“情绪脑”，又称哺乳动物脑。边缘系统位于大脑皮层之下、脑干之上，包括扣带回、海马、杏仁核、下丘脑等相互联系的脑区（图1）。扣带回接收来自前额叶的信息，通过“抄经验”做决策（比前额叶的决策简单）和自我反思。海马在长时记忆的编码、存储和提取中起重要作用。杏仁核在情绪性记忆中起重要作用，负责识别威胁和产生消极情感，如焦虑、厌学等。
边缘系统中的下丘脑，是体温、血糖浓度、激素浓度等内环境的调节中枢，是交感和副交感这两大自主神经系统的调节中枢，还是神经系统和内分泌系统的纽带。下丘脑通过影响脑垂体这一人体最重要的内分泌腺，间接调控我们的许多生理过程。下丘脑也是快乐中枢，参与产生由食物、性、药物、幽默、坐过山车等引起的快感。
人脑的第三层结构是脑干及其周围的组织。其中，中脑聚集了释放多巴胺的神经元。多巴胺是激发欲望的神经递质，我称之为“欲望因子”。纹状体和外侧缰核位于多巴胺通道上，分别促成和抑制成瘾行为。脑桥的中缝核聚集了释放血清素的神经元。血清素有稳定情绪和助眠（血清素是褪黑素的前体）的作用，我称之为“情绪稳定因子”。丘脑负责接收感觉信息并将它们分发到合适的加工回路中。
第三层结构起源于爬行动物，是人类大脑中最原始的脑区，可视为“本能脑”，因为它们的大多数功能是无意识的，而“理性脑”、“情绪脑”的活动很多是有意识的。
二、人脑的功能单位：神经元与神经回路
神经元是神经系统的基本单元。人脑是上百亿个神经元错综相连的神经网络。神经元上的树突将输入信息传递给神经元的胞体。胞体被信息充分唤醒时，触发神经元放电。信息便以电信号的形式，通过轴突传递到突触小体。突触小体内的囊泡爆裂，释放出神经递质，如多巴胺、血清素、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、内啡肽等（图2）。
图2. 神经元的结构与功能，来自文献[2]。
每个囊泡爆裂大约释放5000个神经递质分子，一部分神经递质分子能进入邻近神经元的树突上的受体位点，就像钥匙插入了与之匹配的锁。就这样，信息以化学信号形式传递到下一个神经元。那些找不到匹配受体位点的神经递质分子，或者通过“再摄取”过程，回收到囊泡中，或者被相应的酶分解掉（图2）。抗抑郁药舍曲林就是通过抑制血清素的再摄取过程，提高这种神经递质被受体位点接收的概率，促进神经元间的信息传递，从而稳定情绪、改善心境。
每个神经元同时和大约2000个神经元进行通信。一起放电的神经元联结在一起，构成极端复杂的信息传递与加工的神经回路。神经回路是脑功能的基础。大脑具有可塑性。受到频繁的外部刺激（行为与经历）时，通过突触重构，神经回路发生重组，使大脑具有良好或不良的适应性和认知发展能力。神经回路在青春期发生翻天覆地的变化。
大脑有两种处理情绪的神经回路。第一种神经回路产生无意识的情绪，是快速回路。第二种神经回路产生有意识的情绪加工，是慢速回路（图3）。
图3. 大脑处理情绪的快速回路和慢速回路，修改自文献[2]。
例如，你在草坪上散步，猛然看见草丛里盘着一条蛇。你瞬间产生恐惧反应：心跳加快，尖叫着后退了两步。产生这个快速反应的神经回路如下：视觉信息被丘脑直接发送到大脑的“恐惧中心”杏仁核，在无意识记忆参与下，恐惧情绪被激活。杏仁核输出的信息传递到下丘脑和脑干，激活交感神经和下肢运动神经，诱发心率加快和逃避反应。同时，前额叶对恐惧、逃避行为进行了无意识自动调节，抑制杏仁核对刺激产生的过度反应——你只后退了两步，便停住了。
你提心吊胆地观察那条蛇，发现它的头很小，还是椭圆形的，便判断它是一条无毒蛇。于是你松了一口气，蹑手蹑脚地绕过它。这种有意识的情绪加工，出自如下神经回路：新的视觉信息被丘脑发送到视觉皮层，同时海马参与提取了有关蛇的外显记忆，接着前额叶整合所有信息，觉察到这是无毒蛇后，认知对情绪行为进行了调控，将恐惧感下调到符合“遇到无毒蛇”的处境。
三、惩罚or奖赏：取决于马斯洛五大需求能否得到满足
情绪是对“发生的事情”的一种应对。笼统地说，“发生的事情”可分为两类：惩罚和奖赏。遇见毒蛇是一种惩罚，工作压力大、失去所爱的人、不被理解、无法实现抱负等等，都可能是一种惩罚。换句话说，惩罚源自生理、安全、归属和爱、尊重和自我实现这五大层次的需求得不到满足。惩罚带来忧虑、焦虑、恐惧、惊骇等负面情绪，引发逃避、攻击行为或者推动问题的解决。撤销惩罚则带来如释重负的感觉（图4）。“惩罚”这种情绪产生机制，具有进化适应性价值。
图4. 情绪源自不同水平的惩罚或奖赏，来自文献[3]。
奖赏是努力想得到的东西。对应着生理、安全、归属和爱、尊重和自我实现这五大层次的需求，我们既需要生存性奖赏，也需要社会性奖赏，如美食、健康、金钱、爱抚、社会地位、赞美等等。奖赏带来愉悦、欢快或狂喜。对奖赏敏感的人，给点阳光就灿烂，也更积极主动。“奖赏”这种情绪产生机制，也具有进化适应性价值。
然而，我们人类有发达的想象力和跃进式思维，听风就是雨，望水就是云；“一见短袖子，立刻想到白臂膊，立刻想到全裸体......”加上身处复杂多变的社会环境，我们对奖赏和惩罚的预期经常是不准确或非理性的。假如奖赏落空或者不如预期，外向型的、主动性强的人会沮丧、愤怒甚至狂怒，而内向型、被动的人则会悲伤、悲痛或抑郁。假如惩罚比较频繁，使人产生在劫难逃的宿命感，也会引发习得性无助和抑郁情绪（图4）。
四、成瘾的奖赏回路 vs受理性调控的奖赏回路
情绪产生与调节有许多不同的神经回路（图5），一些以杏仁核为中心，如“遇见蛇引发恐惧”的那两个神经回路。更多的情绪神经回路以眶额皮层为中心，如成瘾的奖赏回路和受理性控制的奖赏回路（图6）。
图5. 人脑中和情绪相关的典型神经回路，来自文献[3]，添加少量文字。
图6. 两种奖赏回路。其中，不再经过眶额皮层的黄色环线，为成瘾的奖赏回路。蓝色环线为受理性控制的奖赏回路。
某种惊喜降临时，比如你在网络游戏中取得意想不到的高分，内侧眶额皮层为该奖赏评定价值（游戏新手评定的价值大于老手的），并将价值信息传递到中脑。那里的多巴胺神经元只响应超乎预期的奖赏，对不如预期的奖赏无动于衷。这个惊喜刺激多巴胺神经元强烈放电，释放大量多巴胺。
纹状体（伏隔核）接受多巴胺后，大脑产生快感以及获取更高分的欲望。于是你投入网络游戏的怀抱。随着技术不断提升，你挑战越来越难的游戏，得分越来越高，大脑释放的多巴胺也越来越多。你坠入“心流”状态，全神贯注于游戏，自我意识消失，时间感消失，沉浸在强烈的快感中。
很快，你玩游戏成瘾，不断刺激大脑分泌多巴胺。网络游戏激发的多巴胺释放量为基线的2倍。长期多巴胺过量，让神经亢奋、心跳加快、血压升高、手舞足蹈——想象你穿上了安徒生童话里的红舞鞋，必须永远不歇地跳下去，跳到你的身体干枯成为一架骸骨。
幸运的是，你的大脑开启反向调节机制：多巴胺受体发生钝化。不幸的是，这也提高了产生快感的多巴胺数量阈值。你既难以戒掉游戏，又对游戏带来的奖赏越来越不敏感。于是你烦躁、焦虑、沮丧、抑郁。
从心流到成瘾，从忘我投入到失去控制，想必也是那些忘记初心、追求高影响因子成瘾的科研人员的心路历程。
幸好，多巴胺系统还有一条受理性调控的奖赏回路。奖赏的信号离开纹状体后，通过丘脑向上返回眶额皮层。响应奖赏的是内侧眶额皮层，其神经元既可以响应超乎预期的奖赏，也可以响应低于预期的奖赏。内侧眶额皮层再次为奖赏评定价值，并将价值信号传递给前扣带回。
和纹状体引发自动化的成瘾行为不同，前扣带回受理性自上而下调控，是一个致力于实现目标的系统。前扣带回接收情景记忆，通过“抄经验”做决策。理性说“朋友小明沉迷游戏，成绩一落千丈”，于是前扣带回做出了“停止玩游戏”的决定，并放电激活“本能脑”中的外侧缰核，后者抑制多巴胺分泌[4]。多巴胺恢复到健康的基线水平。
激活受理性调控的奖赏回路，需要血清素、内啡肽、催产素这些引导我们活在当下的“当下因子”[5]。“欲望因子”多巴胺和“当下因子”相互抑制，既能帮助我们激发创造性，又能帮助我们控制欲望，享受愉悦祥和的人生（图6）。
当认知误入歧途、“当下因子”分泌不足，或前扣带回、外侧缰核的功能损伤时，受理性调控的奖赏回路，无法和被多巴胺“绑架”的奖赏回路竞争，各种成瘾行为就发生了。
五、抑郁症发作的核心机理——无奖赏回路过度活跃
当一个人长期未获得奖赏或持续受惩罚，又自觉无力改变境况时，内侧眶额皮层会受抑制，使人对奖赏不敏感，缺乏快感和行为动机，陷入抑郁状态。同时，人类独有的、需要付出努力才能获得的延迟奖赏发生“贬值”，使人容易沉溺于即时奖赏。冲动性和自毁性的行为增加，如暴饮暴食、吸烟、酗酒、赌博、打架等等。
长期无奖赏或持续受惩罚状况下，外侧眶额皮层可能变得过度活跃，使人对无奖赏和惩罚很敏感。外侧眶额皮层与后扣带回、楔前叶等多个处理消极认知的脑区联系也会加强。后扣带回与自我反思行为密切相关，激发抑郁症患者对悲伤事件的反刍思维（图7中的蓝线环路）。反刍思维用强迫性的负性思维，不断加剧认知偏差。
图7.多重自我增强的无奖赏回路。
楔前叶是构建自我意识的核心，会和额下回的语言系统连接，激发消极的反刍思维。心情低落时，听歌词伤感的流行歌曲，比听无歌词的古典音乐更有代入感，单曲循环停不下来，就是楔前叶和额下回加强通信的表现（图7中的黄线环路）。
来自后扣带回、楔前叶的消极认知，又反过来强化外侧眶额皮层对无奖赏的响应（图7中黑线环路）。这就形成一个多重自我增强的无奖赏回路，将抑郁症患者推入下行漩涡，使他们很难摆脱抑郁情绪。在重度抑郁症患者的大脑中，楔前叶和外侧眶额皮层之间的通信增强，服药后通信减弱。
奖赏回路和无奖赏回路相互竞争，一个过度活跃，另一个就受抑制。打个不太准确但便于理解的类比，奖赏回路和无奖赏回路相互竞争，有点像黄河下游决口时，新旧河道“竞争”当黄河的主流。假如新河道比降足够大、流速足够快，就能夺走黄河的主流。老河道便成了薄弱的支流，最终可能消亡。
外侧缰核是大脑的“反奖赏中心”，过度激活时像机关枪那样簇状放电，持续抑制大脑分泌“欲望因子”多巴胺和“情绪稳定/当下因子”血清素，让奖赏回路赖以激活的神经递质断供。奖赏回路受到持续抑制，无奖赏回路便过度激活，大脑由此陷入抑郁状态。浙江大学胡海岚团队研究发现，氯胺酮会阻断外侧缰核的簇状放电，可在1小时内改善情绪，迅速消除重度抑郁患者的自杀想法[4]。
假如我们把无法得到满足的奖赏，比喻为啃食愉悦、平和情绪的“蛊虫”，“放蛊”就是“黑狗”对人脑发动攻击的第一步，也是最关键的一步。可见，抵御“黑狗”攻击的重要策略是避免无法获得奖赏的情况，或者说把能够获得的奖赏作为追求目标。
参考文献：
[1]安德鲁·所罗门. 正午之魔：抑郁是你我共有的秘密. 上海三联书店，2020.
[2]菲利普·津巴多 等. 普通心理学（第8版）.人民邮电出版社,2022.
[3]艾德蒙·罗尔斯. 脑、情绪与抑郁.华东师范大学出版社，2021.
[4]胡海岚.精耕十数年，专攻大脑里致郁“机关枪”. http://zdygb.zju.edu.cn/2024/0709/c36504a2944641/page.htm
[5]丹尼尔·利伯曼, 迈克尔·朗.贪婪的多巴胺.中信出版社,2021.
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