科学网—巨噬细胞调节的肿瘤免疫
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2024-11-30 09:24
| 系统分类: 海外观察
T细胞能够识别并杀死肿瘤细胞，将其与身体中的正常细胞区分开来。基于T细胞的免疫疗法对某些癌症的治疗潜力（1）激发了旨在扩大从新的和改进的治疗方法中受益的患者范围的研究。因此，强大的基因组和成像工具已经编录了多种癌症的“免疫景观”，确定了肿瘤内的免疫细胞、这些细胞的分子特征以及它们的空间定位。然而，定义免疫细胞和肿瘤细胞如何相互作用以及识别可以靶向的通信节点仍然具有挑战性。在本期的第866页上，Kuratani等人（2）报告称，由肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）产生的血小板因子4（PF4）驱动调节性T细胞（Treg细胞）向类似TH1的表型极化——所谓的TH1-Treg细胞（3, 4）——并且这种轴的破坏减少了肿瘤生长，为免疫治疗提供了潜在的新靶点。
一种来自巨噬细胞的趋化因子抑制了肿瘤免疫
肿瘤相关巨噬细胞（ TAMs）和Foxp3+调节性T细胞（Treg细胞）在肿瘤内的免疫调节中扮演着重要角色，但是连接这些细胞类型的通信节点尚未完全定义。Kuratani等人证明，TAMs产生的血小板因子4（PF4）驱动了Treg细胞向类似TH1的表型的极化，这增强了Treg细胞介导的对肿瘤反应性T细胞的抑制并促进了肿瘤生长。PF4的失活损害了TH1-Treg细胞的极化并减缓了肿瘤生长。
为什么一些患者对免疫疗法反应良好，而其他患者则表现出无效的抗肿瘤 T细胞反应，这通常不清楚（5）。回答这个问题需要更彻底地理解塑造抗肿瘤免疫反应的细胞和分子力量。每个肿瘤都代表了复杂的、不断发展的生态系统，其中T细胞和其他免疫系统细胞影响癌症的发展和进展。免疫景观调查与临床数据的结合使研究人员能够识别出许多预测临床结果的相关因素。然而，要解决因果关系与相关性的重要问题，需要进行实验以机制性地定义决定抗肿瘤免疫反应的途径。
TAMs是组织哨兵，在肿瘤中有多重作用，包括吞噬死亡细胞、促进组织重塑以及呈现肿瘤衍生抗原供T细胞识别（6）。先前的工作显示，通过单克隆抗体介导的巨噬细胞耗竭减少了肿瘤微环境中Treg细胞的存在（7）。这些是一类特定的抑制性T细胞，可以限制常规T细胞的激活和功能。鉴于许多肿瘤中Treg细胞的高度富集，人们认为它们是有效抗肿瘤免疫的障碍（8）。然而，为了预防自身免疫，Treg细胞在全身持续需要，这意味着在癌症患者中对Treg细胞的治疗操作必须仅针对那些在肿瘤内的细胞。多项最近的研究表明，许多肿瘤内的Treg细胞被极化为TH1表型，并且这样的细胞表现出强大的抑制活性（9–11）。肿瘤相关Treg细胞的这种极化可能是一个可以被操纵以获得治疗益处的“阿喀琉斯之踵”。
为了调查 TAMs是否参与了肿瘤微环境中TH1-Treg细胞增加的存在，Kuratani等人使用一种新的基因方法在小鼠中诱导TAMs的耗竭。这种操纵减缓了两种移植瘤的生长，这表明增强了免疫介导的肿瘤控制。这种效应与肿瘤浸润T细胞产生更多的效应细胞因子以及Treg细胞向TH1表型的极化减少有关。为了更好地理解TAMs与TH1-Treg细胞之间的联系，作者使用体外共培养来证明表达代谢标记精氨酸酶1的TAMs通过一种分泌因子增强了TH1-Treg细胞的极化。在寻找由TAMs优先产生的可溶性因子的过程中，差异基因表达分析鉴定了Pf4基因，该基因编码趋化因子PF4（也称为Cxcl4）。在培养中，添加重组PF4足以触发TH1-Treg细胞的极化并增强Treg细胞的抑制活性。
转向在荷瘤小鼠中的研究， Kuratani等人观察到TAM特异性Pf4缺失和抗体介导的PF4中和减缓了肿瘤生长，这种效应与肿瘤中TH1-Treg积累受损和效应T细胞反应增强有关。这些发现表明PF4是由巨噬细胞产生的关键因子，它促进了TH1-Treg极化并加强了Treg介导的对肿瘤反应性T细胞的抑制（见图）。
TAMs产生的PF4中断导致增强的免疫介导的肿瘤控制，为在小鼠中进行更多机制性研究奠定了基础。例如，尚不清楚在小鼠中失活PF4是否可以诱导对大型建立肿瘤的控制，这种情况更准确地反映了人类癌症。此外，PF4中断后减少的TH1-Treg极化是否是增加T细胞反应的原因还是仅仅是后果仍有待确定。Kuratani等人发现，消融TH1-Treg细胞导致的肿瘤生长延迟与TAM特异性Pf4缺失所见相似，这表明减少的TH1-Treg极化可能确实驱动了抗肿瘤免疫。肿瘤浸润Treg细胞如何感知TAMs产生的PF4是一个讨论主题。Kuratani等人提出了证据，表明C-X-C基序趋化因子受体3（CXCR3）——已知的PF4趋化因子受体——是PF4感知的关键介质。然而，CXCR3有多种配体，已被暗示参与Treg细胞对由肿瘤内树突状细胞产生的C-X-C基序趋化因子配体9（CXCL9）的感知（10）。这些细胞被认为是有效的抗肿瘤T细胞反应的关键驱动者。需要进一步的机制工作来理解协调肿瘤内免疫细胞功能的复杂趋化因子-受体网络。
Kuratani等人的发现对抗肿瘤免疫的含义以及阻断或中和TAMs产生的PF4是否可以作为免疫疗法利用是开放的问题。如果这一轴在人类癌症中起作用，它提出了PF4中和可能会扩大从免疫疗法中受益的患者范围的可能性，超出那些对靶向程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性细胞死亡配体1（PD-L1）轴的反应者。癌症免疫疗法的一个普遍原则是肿瘤
Kuratani等人的发现对于抗肿瘤免疫的含义以及是否可以通过阻断或中和TAMs产生的PF4作为免疫疗法利用，仍是未决的问题。如果这一轴在人类癌症中起作用，它提出了一种可能性，即PF4中和可能会扩大从免疫疗法中受益的患者范围，超出那些对靶向程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性细胞死亡配体1（PD-L1）轴的反应者。癌症免疫疗法的一个普遍原则是，具有高突变负担和基线时显著T细胞浸润的肿瘤往往对抗PD-1/PD-L1疗法反应更有效。PF4中和的疗效是否仅限于相同的患者亚组，或者它会将疗效的范围扩展到更广泛的患者群体？对响应或抵抗PD-1/PD-L1抗体阻断的小鼠肿瘤模型的研究可能有助于回答这个问题。还应该确定巨噬细胞产生的PF4在其他疾病背景下是否有作用，例如自身免疫和慢性炎症性疾病。如果是这样，它将表明操纵这一轴可能在癌症之外具有更广泛的治疗潜力。
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