科学网—蜱传病毒如何入侵人类细胞
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2025-9-29 05:09
| 系统分类: 海外观察
蜱传病毒如何入侵人类细胞
蜱传脑炎病毒（ TBEV）可感染神经系统，引发危及生命的疾病。找到该病毒入侵细胞的“门户”，或将彻底改变其预防与治疗手段。
全球范围内，黄病毒属病毒每年可感染数亿人 [1]。该病毒属名称源于拉丁语“flavus”（意为黄色），因首个被发现的成员——黄热病病毒而得名。这类病毒包含多种具有重要医学意义的病原体，主要通过蚊子和蜱虫传播。例如，蜱传脑炎病毒（TBEV）流行于欧洲及东北亚的森林地区，可通过蜱虫叮咬传播，偶尔也会通过受感染家畜的生乳制品传播。多数TBEV感染无症状，但部分感染者会经历两阶段病程：初期表现为流感样症状（外周期），严重时可进展为危及生命的脑和脊髓炎症（神经侵袭期）[2]。米特勒（Mittler）等人在《自然》杂志发表的研究[3]，鉴定出了TBEV入侵人类细胞并启动感染所需的关键细胞表面蛋白，填补了科学家在黄病毒入侵机制认知中的一大空白。
所有人类细胞都被脂质膜包裹，这种膜既起到保护屏障作用，又能调控物质进出细胞。为实现对物质运输的控制，细胞膜中嵌入了充当 “门户”的受体蛋白，这些蛋白可识别并选择性地将有用分子转运至细胞内。这类分子物质大多通过膜包裹的囊泡向内转运。病毒已进化出利用这一系统入侵细胞的能力。
以黄病毒为例，其 RNA基因组被包裹在蛋白质外壳内，外壳外还包裹着一层源自宿主的脂质膜，形成表面镶嵌着病毒包膜（E）蛋白的球形颗粒[4]。E蛋白的作用包括：帮助病毒与受体结合、通过囊泡进入宿主细胞，以及随后与囊泡膜融合——这一步骤由囊泡内的酸性环境触发。膜融合会使病毒基因组释放到细胞质中，随后病毒会劫持细胞机制大量复制新病毒。
尽管细胞受体在启动感染过程中起着核心作用，但黄病毒所利用的特定受体蛋白长期以来仍不明确 [5]。鉴定出真正的黄病毒受体极具挑战性，要确凿地证明一种蛋白是功能性受体，必须满足多项标准：首先，该受体必须存在于已知被病毒靶向的细胞、组织或器官表面，且能与E蛋白直接相互作用以介导病毒入侵；其次，通过过表达或敲低等方式改变受体水平，应能调节细胞对病毒感染的敏感性；最后，受体的作用不仅需在体外（如利用纯化蛋白或培养细胞）得到验证，还需在更复杂的系统（如动物模型）中得到证实。
米特勒团队采用了基于 CRISPR-Cas9基因编辑的主流基因筛选方法。他们系统性地靶向约1.9万个基因（使筛选体系中的每个细胞都缺失一个不同基因的功能版本），以鉴定对TBEV感染至关重要的基因。尽管类似的无偏筛选已广泛应用于蚊媒黄病毒研究，但该研究是首批针对蜱传黄病毒的此类研究之一[6]。筛选结果中最显著的“命中基因”是编码细胞表面受体LRP8（低密度脂蛋白受体相关蛋白8，又称ApoER2，即载脂蛋白E受体2）的基因。LRP8可将携带胆固醇的脂蛋白转运到多种人类细胞中，包括神经元、神经胶质细胞等脑细胞——在这些细胞中，LRP8的表达水平很高。此外，LRP8还是Reelin蛋白的受体，Reelin是一种信号分子，在发育过程中可充当“GPS信号”，引导脑细胞到达正确位置[7]。有趣的是，一些可感染脑部的蚊媒病毒（如东部马脑炎病毒，一种甲病毒）也会利用LRP8入侵细胞[8]。
通过基因工程细胞实验，研究人员证实：敲除 LRP8可阻止TBEV在人类细胞中的附着、入侵和复制（图1a）；重新导入LRP8可恢复病毒感染能力；而与正常表达LRP8的细胞相比，过表达LRP8的细胞对病毒感染更敏感。尽管未进行全面验证，但研究发现，其他蚊媒和蜱传黄病毒（尽管与TBEV存在遗传相似性）的入侵并不依赖LRP8。此外，其他结构相似的LRP8相关受体均无法支持TBEV感染，这表明TBEV经历了独特的进化历程，使其能够跨越物种屏障，从蜱虫传播给人类。不过，仍有诸多问题有待解答：TBEV是否仅依赖LRP8入侵？它能否利用其他受体感染不同类型的易感细胞（如脑细胞、皮肤细胞、免疫细胞和血管细胞）？在蜱虫（自然储存宿主）或已知易感的家畜体内，TBEV是利用LRP8，还是结构或功能相似的蛋白入侵细胞？目前这些问题尚无答案。
图1 蜱传脑炎病毒（TBEV）的受体
a，米特勒等人[3]发现，细胞表面蛋白LRP8是TBEV（一种通过蜱虫传播给人类的黄病毒）入侵人类细胞的关键受体。病毒表面的包膜（E）蛋白与LRP8的胞外区域结合，启动受体内化。当质子（H⁺）进入细胞内囊泡并使其酸化时，TBEV的膜与囊泡膜融合，将病毒RNA基因组释放到细胞内，进而完成复制并启动感染。
b，为探索这一发现的治疗潜力，研究人员设计了一种可溶性“诱饵”蛋白：将LRP8中与E蛋白结合的区域与抗体片段融合。这种诱饵蛋白可阻止实验室培养的人类脑细胞被感染，并能保护小鼠（图中未显示）免受致命剂量TBEV的攻击。
研究人员还通过蛋白质工程技术证实， LRP8可与TBEV的E蛋白直接结合，并定位出了二者相互作用的特定区域。不过，目前仍需更深入的结构生物学研究。未来若能解析出TBEV-LRP8复合物的原子结构，将有望获得高分辨率的分子细节，为下一代疫苗设计和抗病毒药物研发提供指导。
阻断 E蛋白与LRP8的相互作用能否阻止TBEV感染？为验证这一想法，研究团队使用了两种实验体系：源自干细胞的实验室培养人类脑细胞，以及可模拟脑部感染的TBEV易感小鼠模型。在两种体系中，一种可溶性LRP8“诱饵”（将受体的病毒结合区域与抗体片段融合而成）均能有效阻断TBEV感染（图1b），既保护了脑细胞，又避免了小鼠死于病毒感染。
后续研究（如利用 LRP8基因敲除的基因工程小鼠模型）对解答以下问题至关重要：LRP8是否对TBEV感染的外周期和神经侵袭期均不可或缺？LRP8的表达是否与组织特异性病毒复制、细胞死亡通路或炎症反应相关？干扰LRP8功能会带来哪些更广泛的生理影响？
米特勒团队的发现为理解 TBEV的基础感染生物学提供了关键见解，也为开发新的宿主导向型抗病毒防御策略铺平了道路。LRP8能否成为TBEV研究中的“CD4或CCR5”（CD4是HIV-1的受体，已有靶向该受体的获批抗体药物伊巴珠单抗[9]；CCR5也是HIV-1的受体，已有靶向该受体的获批抗病毒药物马拉维若[10]），尚有待观察，但该研究为探索此类可能性奠定了基础。最后，LRP8是首个经过严格验证（包括动物模型验证）的黄病毒受体蛋白，这提示其他黄病毒可能也会利用LRP8相关的细胞表面蛋白入侵细胞，也可能依赖完全不同的蛋白。无论如何，米特勒团队的研究都为解答这些问题提供了蓝图。
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