科学网—肠道微生物组与自闭症关联研究：争议与分歧
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2025-11-15 08:02
| 系统分类: 海外观察
肠道微生物组与自闭症关联研究：争议与分歧
上周，美国健康领域非营利组织 “威康飞跃”（Wellcome Leap）启动了一项资金规模达5000万美元的项目申请。该项目聚焦于一个颇具争议却令部分研究者感兴趣的观点：肠道微生物组的构成可能以某种方式影响自闭症的发生发展，甚至有望成为自闭症的治疗靶点。然而，在《神经元》（Neuron）杂志今日发表的一篇论文中，一组研究者指出，目前尚无充分证据证明二者存在关联。
“这就像一座纸牌屋，不堪一击。”该论文作者之一、牛津大学神经心理学家桃乐丝·毕晓普（Dorothy Bishop）表示。她指出，来自人类观察性研究、小鼠实验及小规模临床试验的证据均较为薄弱，且这些研究方向未能一致指向与自闭症存在稳定关联的特定微生物组变化。
“当某些观点的炒作超出证据支撑范围时，指出这一点是很有必要的。”科克大学（UCC）神经科学家约翰·克兰（John Cryan）说道——他的研究方向是肠道、大脑与微生物组之间的相互作用。但他同时认为，这篇论文忽略了该领域近年来逐渐成熟的更有力证据。
毕晓普及其合作者 ——都柏林三一学院遗传学家凯文·米切尔（Kevin Mitchell）与科克大学流行病学家达伦·达利（Darren Dahly）——一直对“自闭症-微生物组关联”这一观点的热度攀升感到愈发担忧。该观点已引发广泛关注（尤其在自闭症儿童家长群体中），并从美国国立卫生研究院（NIH）获得了越来越多的资助。这篇《神经元》论文的作者估算，NIH目前每年在该主题上的投入已达2000万至2500万美元。这一领域的现状让他们联想到早期遗传学研究：当时科学家们对发现的每一个“单个基因与健康状况的微弱关联”都大肆宣扬。毕晓普表示，在早期研究中，“每个人都兴奋地宣称‘这里有发现！’，但事实上，每个人找到的‘关联’都略有不同，缺乏一致性”。
近几十年来自闭症诊断率的上升，推动了人们对潜在环境诱因（包括肠道微生物组变化）的关注。许多研究者认为，有充分证据表明，诊断意识的提高和诊断标准的扩大是导致诊断率上升的主要原因。但美国卫生与公众服务部部长小罗伯特 ·F·肯尼迪（Robert F. Kennedy Jr.）等人仍坚信自闭症存在环境诱因。在其新研究项目中，“威康飞跃”——由威康信托基金会（Wellcome Trust）创立、资助旨在实现人类健康“突破性进展”的非常规研究的组织——提出疑问：“生命早期发育中肠道微生物组所承受的压力”是否会导致“一类神经发育障碍（即自闭症谱系障碍）发病率的上升”？
二者存在关联的 “线索”主要来自以下研究：自闭症患者与神经发育正常者（对照组）的粪便样本中，肠道细菌存在差异；小鼠实验发现，微生物组的某些变化会导致小鼠社交行为改变，或出现更多类似自闭症的强迫性、重复性行为；针对自闭症患者的小规模试验显示，粪便移植可改善自闭症中常见的胃肠道症状，部分接受移植者的自闭症相关行为似乎也有所减少。但这些试验均未设置安慰剂对照组，而唯一一项设有安慰剂对照的试验则发现，两组（移植组与安慰剂组）之间并无差异。
在这篇新论文中，毕晓普及其合作者重点分析了与 “微生物组-自闭症关联”相关的高被引论文。他们认为，由于样本量极小、统计方法不完善且缺乏成功的重复验证，这些研究仅能提供微弱证据。许多研究结果甚至相互矛盾：部分研究称自闭症儿童体内某类肠道细菌的丰度低于神经发育正常儿童，另一些研究则发现前者丰度更高，还有研究表示二者无差异。规模更大的研究则显示，自闭症患者与神经发育正常者之间的肠道细菌差异，仅比神经发育正常者群体内部的差异略大一点。
至于小鼠研究，研究者们认为，目前尚不清楚这种小型啮齿动物能否有效模拟人类自闭症。而针对人类的潜在治疗研究（如粪便移植或益生菌干预）通常规模较小，结果也参差不齐。
克兰则提出，这篇论文仅聚焦高被引研究，未能纳入更新、更有力的证据。 “我们不会因为早期有很多劣质遗传学研究，就全盘否定整个遗传学领域。”他举例指出，针对罗伊氏乳杆菌（*Limosilactobacillus reuteri*）的基础研究催生了一项小规模试验：43名自闭症儿童分别服用罗伊氏乳杆菌益生菌片或安慰剂。2024年发表的试验结果显示，患儿某些与自闭症相关的社交行为有所改善，但其他自闭症相关行为或整体微生物组构成并未发生变化。克兰表示，仍需开展规模更大、设计更严谨的研究，但部分此类研究已在进行中，“该领域发展速度非常快”。
“作者们提出了一些很有道理的观点。”纽约大学朗格尼健康中心儿科胃肠病学家兼肠道神经科学家卡拉·马戈利斯（Kara Margolis）认为，目前该领域确实缺乏证据支持“肠道微生物组与自闭症存在强因果关系”的说法。但她同时强调：“肠道与大脑这两个系统之间可能存在多方面的关联。自闭症患者同时患有胃肠道疾病的比例明显更高，弄清楚其中的原因至关重要，这一点毋庸置疑。”
不过，悉尼大学微生物哲学研究者莫林 ·奥马利（Maureen O’Malley，未参与该论文研究）则认为，即便关于“微生物组在自闭症中作用”的最新研究，证据力度也十分薄弱，整个领域或许已走入死胡同。她表示，若研究者不愿放弃这一方向，那么她认同《神经元》论文作者的观点——至少应提高研究的严谨性：“开展能够避免自己在错误方向上越走越远的研究。”
“威康飞跃”的一位发言人在给《科学》（Science）杂志的邮件中表示，“各方普遍认同还需开展更多研究”。其新项目旨在提供“更深入、科学严谨的见解，从而改善自闭症患者及其家庭的实际生活质量”。
“自闭症与微生物组关联研究存在一个风险：可能为‘伪科学疗法’和‘江湖偏方’推波助澜。”转化基因组学研究院生物医学研究者海妮·纳特里（Heini Natri）表示——她本人也是自闭症患者。她指出，一味关注“减少自闭症行为”或“寻找自闭症患者与神经发育正常者的差异”，会利用家庭的迫切心理，加剧对自闭症的恐慌情绪。研究者必须考虑到，公众对研究结果的误解可能会带来“伤害风险”。
马戈利斯对此表示认同，她提到曾见过一些家庭尝试粪便移植 ——尽管这种疗法的效果尚不明确，且可能存在风险。但她支持继续开展有望改善自闭症患者生活质量的研究，包括探究微生物组的潜在作用。“只要在研究中采取措施，尽可能提高严谨性，”她说，“我确实认为这是一个值得投入的研究领域。”
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