科学网—线粒体加持免疫细胞抗癌
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2026-4-4 08:34
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线粒体加持免疫细胞抗癌
树突状细胞是固有免疫细胞，可调控抗肿瘤免疫应答的强度、幅度与持续时长。经典 1型树突状细胞（cDC1）在此过程中至关重要，但矛盾的是，其在大多数实体肿瘤中数量稀少且功能受损，这已成为免疫治疗起效的一大瓶颈。目前，肿瘤微环境中cDC1功能异常的分子机制尚不明确。本期第55页，游等人[1]报道： 线粒体健康状态是维持 cDC1功能的关键；同时在小鼠模型中证实，可通过干预恢复肿瘤微环境内的cDC1功能，为借助代谢重编程重塑树突状细胞、重建抗肿瘤免疫提供了理论框架。
肿瘤免疫的完整流程包括：固有免疫细胞识别肿瘤、肿瘤引流淋巴结内启动肿瘤特异性 T细胞、效应T细胞浸润至肿瘤组织，并在肿瘤微环境中持续发挥作用。树突状细胞可摄取、加工并呈递抗原，启动适应性免疫，全程参与上述抗肿瘤应答环节[2]。树突状细胞主要分为四类：经典1型（cDC1）、经典2型（cDC2）、浆细胞样、单核细胞来源型。其中cDC1专门负责向CD8⁺效应T细胞呈递肿瘤抗原。肿瘤内cDC1数量匮乏，主要归因于恶劣肿瘤微环境导致其迁移受阻、分化异常、存活能力下降[3-5]。除数量减少外，肿瘤微环境还会通过尚未阐明的机制，削弱残存cDC1的生理功能。
两类 cDC1细胞的差异机制
高线粒体膜电位 /线粒体探针比值（TMRM/MG高）的cDC1：线粒体功能健康，转录因子NRF1与线粒体蛋白OPA1协同促进氧化磷酸化；优异的线粒体功能可保障抗原呈递效率，增强CD8⁺T细胞的抗肿瘤活性。
反之，低比值（ TMRM/MG低）的cDC1：线粒体外膜DRP1蛋白相对OPA1占比过高，引发线粒体碎片化，抑制OPA1-NRF1信号通路；ATP生成不足会激活AMPK依赖性自噬，导致I类主要组织相容性复合体（MHC-I）降解、抗原呈递受损，最终使CD8⁺T细胞抗肿瘤应答乏力。
线粒体依靠氧化磷酸化生成细胞核心能量物质三磷酸腺苷（ ATP），该过程依赖稳定的线粒体膜电位。相较于cDC2，cDC1的线粒体总量、膜电位及氧化磷酸化水平均更高[6-7]，但此前学界并不清楚线粒体功能如何调控cDC1介导的免疫应答。
游团队利用四甲基罗丹明甲酯（ TMRM）与线粒体绿色荧光探针（MG）两种染料，在小鼠体内鉴定出两类代谢特征截然不同的cDC1亚群：
1. TMRM/MG高亚群：线粒体膜电位高、氧化磷酸化能力强；
2. TMRM/MG低亚群：线粒体膜电位去极化、氧化磷酸化能力弱。
其中高比值亚群的细胞膜表面抗原呈递分子（ MHC）表达更高，抗原呈递与T细胞激活能力显著优于低比值亚群。研究在小鼠正常组织及黑色素瘤、乳腺癌、肝癌等多种肿瘤中，均发现了TMRM/MG高cDC1；但随着肿瘤进展，该亚群占比与整体线粒体健康水平（膜电位）持续下降，证实线粒体稳态直接影响cDC1介导的抗肿瘤免疫。
游团队进一步证实，线粒体融合蛋白 OPA1是决定高比值cDC1特征的核心因子。OPA1参与线粒体内膜融合，可提升线粒体呼吸活性[8]。特异性敲除树突状细胞的OPA1基因，不会改变肿瘤内cDC1总数量，但会使其线粒体趋向去极化、高比值功能亚群减少，最终破坏适应性抗肿瘤免疫。
OPA1缺失会下调转录因子NRF1的活性；敲除NRF1可复刻OPA1缺失引发的cDC1功能缺陷，而过表达NRF1则能部分逆转损伤。NRF1可调控线粒体呼吸链复合体编码基因；在小鼠体内通过药物或基因手段抑制呼吸链复合体，会直接削弱cDC1激活T细胞的能力。这明确证明：完整的线粒体呼吸功能，是cDC1发挥抗肿瘤免疫的必要条件，也与既往研究中NRF1调控人类树突状细胞线粒体新生、参与细胞分化的结论相符[9]。
实验同时发现：敲除 cDC1的OPA1，不会影响细胞摄取抗原、迁移至肿瘤引流淋巴结，也不干扰初期T细胞激活；但会显著降低肿瘤内CD8⁺T细胞的丰度与抗肿瘤功能，说明OPA1主要负责维持肿瘤微环境内cDC1对T细胞的持续激活作用。
机制层面： OPA1不足会降低ATP合成，激活AMPK通路，诱发自噬介导的MHC-I蛋白降解，导致cDC1抗原呈递能力下降；通过药物或基因抑制自噬，可恢复细胞膜表面MHC-I水平。该研究首次建立了 线粒体健康 →能量代谢→抗原呈递 的明确通路，也印证了既往线粒体调控因子参与树突状细胞 MHC表达的相关结论[10-11]。
敲除 OPA1还会加剧线粒体碎片化、破坏内膜结构，与其线粒体融合的核心功能一致。关键验证实验显示：敲除DRP1（线粒体分裂关键蛋白）抑制线粒体分裂，可显著挽救OPA1缺失造成的cDC1功能障碍，证明线粒体融合-分裂的动态平衡，是保障cDC1活性的核心。
动物治疗实验显示：向小鼠肿瘤内注射 TMRM/MG高的功能性cDC1，可触发强效抗肿瘤免疫；联合免疫检查点抑制剂（激活抗肿瘤T细胞）可进一步放大疗效。临床研究早已证实，肿瘤内cDC1丰度与免疫检查点药物疗效正相关[12]；而本研究进一步锁定**线粒体健康状态**是决定治疗响应的关键靶点，为开发树突状细胞靶向疗法开辟了新方向。
目前该调控机制是否适用于其他抗原呈递细胞仍不明确；且该通路不存在于 cDC2中，说明不同树突状细胞亚群拥有专属的代谢调控网络。肿瘤演进过程中，缺氧、营养竞争、慢性炎症、代谢副产物等肿瘤微环境信号，究竟何种因素诱发cDC1线粒体去极化，仍有待后续深入探究。
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