科学网—氢气在缺血/再灌注损伤中的保护作用【2024综述】
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2024-7-24 08:03
| 个人分类: 氢医学经典文献 | 系统分类: 论文交流
个人看法：缺血再灌注损伤是氢气生物学效应最早研究的病理生理状态，这种损伤的典型变现是组织炎症和氧化损伤，也是氢气生物医学效应最核心的效应目标。针对这种病理过程的研究也一直是这一领域的热点。欧洲著名氢气医学研究学者欧洲氢医学研究院发起人 Slezak, J 团队最新发表在 J. Mol. Sci 针对这一主题的综述，内容详实，观点准确，特别是对抗氧化剂相关的研究看法，作者认为虽然有大量研究，但氢气的人体效应仍然需要进一步研究确认。当然研究证据已经非常丰富，非常有价值和前景。这些内容都非常值得学术和产业界仔细学习和研读。阅读本文有利于正确了解氢气医学研究最新进展和观点，了解氢气医学的核心问题和特点。
Kura, B.; Slezak, J. The Protective Role of Molecular Hydrogen in Ischemia/Reperfusion Injury. Int. J. Mol. Sci. 2024 , 25 , 7884.
IJMS | Free Full-Text | The Protective Role of Molecular Hydrogen in Ischemia/Reperfusion Injury (mdpi.com)
缺血 /再灌注损伤（缺血再灌注损伤）是多种临床状况中发病率和死亡率的重要贡献者，包括急性冠状动脉综合症、中风和器官移植。在缺血期间，会发展出严重的缺氧伤害，导致细胞功能障碍和组织损伤。矛盾的是，通过产生活性氧物种和诱导炎症级联反应，再灌注可能会加剧这种损伤。缺血再灌注损伤的广泛临床后遗症需要开发治疗策略来减轻其有害影响。这已成为基础和转化科学正在进行的研究努力的基石。本综述研究了氢气在不同器官的缺血再灌注损伤中的应用，并探索了其作用的潜在机制。氢气是一种具有抗炎、细胞保护和信号调节特性的选择性抗氧化剂。它已被证明在包括心力衰竭、脑卒中、移植和外科手术在内的不同模型中有效减轻缺血再灌注损伤。氢气通过不同的机制减少缺血再灌注损伤，如抑制氧化应激和炎症、增强ATP产生、降低钙超载、调节细胞死亡等。仍需要进一步的研究将氢气的使用整合到临床实践中。
1. 引言
缺血 /再灌注损伤（缺血再灌注损伤）是指在一段时间的组织缺血后，再灌注期间出现的复杂病理生理后遗症。这些后遗症包括功能和结构的紊乱。缺血再灌注损伤与严重的临床表现有关，包括心肌冬眠、急性心力衰竭、脑和胃肠功能障碍、全身性炎症反应综合症和多器官功能障碍综合症。在缺血过程中，由于无氧代谢，ATP水平和细胞内pH值下降，导致乳酸积累。此外，缺血通过损害ATP依赖性离子通道的功能，破坏细胞稳态。这种功能障碍导致细胞内和线粒体Ca2+稳态失调，一种称为钙超载的现象。当长时间缺血后血液供应重新建立时，局部炎症和活性氧物种（ROS）的产生增加，导致二次损伤。细胞损伤可能以凋亡、自噬、坏死和坏死性凋亡结束。
氢气是一种无毒、无味、无色、高度易燃的气体，广泛分布于自然界中，并且是人体的重要组成部分。以气态形式，它主要在太空中自然存在。 2007年，Ohsawa等人发现，氢气可以有选择地减少细胞中的羟基自由基（·OHs）和过氧亚硝酸盐（ONOO−），从而在大鼠模型中抑制脑部缺血再灌注损伤和中风。随后的细胞和动物研究以及临床实验已经证明了氢气在包括大脑、心脏、肺、胰腺和肝脏在内的各种器官中的预防和治疗效果，通过其抗氧化、抗炎、抗凋亡和其他多种生物学效应。几项研究表明，氢气可用于预防缺血再灌注损伤。作者们确定了抗氧化、抗炎、细胞保护或降低钙含量作为氢气减轻缺血再灌注损伤潜在机制的作用。
氢气的给药在人类中被良好耐受，没有严重的副作用，尽管它具有易燃性和爆炸性，但被认为是安全的。众所周知，只有在温度高于 527°C时氢气才会燃烧，并且只有当氢气浓度在爆炸范围（4-75%，v/v）内与氧气反应时才会爆炸。最常见的氢气给药方法包括饮用富氢水和吸入富氢气体。通过用氢气泡腾或与金属镁发生化学反应，可以将水饱和至1.6 ppm的浓度。其他输送方法包括富含产氢肠道细菌的益生元补充剂、注射富氢盐水、富氢滴眼液或氢气浴。
氢气因其能够选择性地针对有害的活性氧物种（ ROS）而不干扰必要的代谢氧化还原过程，展现出了良好的临床应用安全性。由于氢气的分子量低且相对于水的脂溶性显著更高（大约是水的四倍），氢气在生物膜上显示出非凡的渗透性，包括亚细胞器的膜。这一特性使其相比其他抗氧化剂具有显著优势。另一个巨大优势是其零毒性或低毒性。
在本综述中，我们总结了最近发表的关于氢气在各种器官缺血再灌注损伤应用的文献，并简要讨论了氢气在缺血再灌注损伤中作用的潜在机制。还描述了氢气在临床研究中的实际使用情况。
2. 缺血/再灌注损伤的机制
缺血再灌注损伤的病理生理学可以分为不同的阶段：缺血和再灌注 [18]。在缺血期间，氧气输送受损迫使细胞转向无氧代谢，导致线粒体功能障碍和ATP产生减少。随后的ATP耗尽损害了Na+/K+-ATP酶的功能，导致Ca2+、H+和Na+离子的内流。这种离子失调触发了细胞水肿并破坏了胞浆酶的活性。Ca2+超载通过各种机制直接导致细胞损伤，包括破坏细胞膜、诱导凋亡以及进一步损害线粒体功能（图1）。
图 1. 缺血/再灌注损伤的基本机制。缺血状态促进无氧代谢，导致乳酸产生和细胞内pH下降。缺氧导致ATP生成减少，进而影响离子交换通道，导致Na+和Ca2+超载。再灌注状态下的线粒体损伤和电解质失衡通过打开线粒体通透性转换孔（mPTP）促进氧化应激。这导致细胞损伤，通过不同途径引发细胞死亡。
再灌注矛盾地加剧了组织损伤。此阶段的线粒体功能障碍和电解质失衡在几分钟内从多个来源迅速大量产生活性氧物种（ ROS）。这些来源包括上调的酶，如黄嘌呤氧化酶（XO）、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NOX）、环氧合酶（COX）、脂氧合酶（LOX）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS），以及线粒体电子传递链反应和儿茶酚胺氧化。产生的ROS压倒了细胞的抗氧化防御，导致细胞和细胞器膜的破坏、DNA断裂和随后的酶失活。这最终通过各种途径导致细胞死亡，包括坏死、凋亡、自噬、线粒体介导的凋亡和坏死性凋亡（图1）。
缺血损伤期间诱导的低氧触发了以产生促炎细胞因子和粘附分子为特征的全身性炎症反应，例如肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）和血小板活化因子（PAF）。这种细胞因子激增进一步被转录因子核因子-κB（NF-κB）的激活放大。缺血和再灌注阶段都会发生NF-κB的激活。然后，再灌注激活中性粒细胞的动员和浸润，这些中性粒细胞产生ROS和促炎细胞因子，如TNF-α。这些介质共同加剧了组织损伤。
血管内皮是参与炎症的重要器官。缺血性打击，包括低氧和低血糖，触发信号级联，上调内皮粘附分子的表达，如细胞间粘附分子 -1（ICAM-1）和血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）。再灌注期间，这些内皮粘附分子的协调上调促进了中性粒细胞在内皮上的粘附、跨迁移和渗出到缺血再灌注损伤部位。招募的中性粒细胞随后释放ROS和大量促炎介质，进一步放大了炎症反应和组织损伤。
众多研究提供了令人信服的证据，表明氧化应激在再灌注损伤的发病机制中起着关键作用。再灌注期间的重新供氧增加了 ROS的数量，破坏了重要的生物分子，导致细胞损伤。再灌注损伤的特点是通过多种机制增强ROS的产生，包括上调的XO活性、中性粒细胞激活和线粒体电子传递链的功能障碍。这些ROS通过脂质过氧化或蛋白质和DNA氧化发挥细胞毒性作用。ROS启动连锁反应，导致细胞膜内多不饱和脂肪酸的过氧化。这破坏了膜完整性并产生了有害的次生代谢产物，如丙二醛（MDA）。ROS和活性氮物种（RNS），如过氧亚硝酸盐，直接修饰蛋白质和DNA。这种修饰可以通过酪氨酸硝化使关键的酶如超氧化物歧化酶（SOD）失活，并破坏DNA完整性。此外，氧化反应可能在缺血再灌注损伤期间损害核酸和染色体。临床证据支持这一点，因为在经历再灌注的成年心肌梗死患者中观察到血浆中氧化DNA标志物8-羟基-2'-脱氧鸟苷（8-OHdG）的水平升高。
缺血再灌注损伤后的细胞命运在很大程度上取决于其持续时间以及引起的损伤程度。较短的缺血再灌注损伤可能激活细胞存活程序以控制 ROS产生和细胞损伤。适度的缺血再灌注损伤可能导致细胞功能障碍通过自噬并激活恢复系统以求生存。如果损伤足够严重，可能会通过凋亡或坏死途径诱导细胞死亡。外源性凋亡途径，也称为死亡受体途径，由死亡配体和受体激活，包括TNF-α、Fas配体或TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL）。这激活了caspase-8切割caspase-3，然后在受损细胞中通过蛋白水解诱导细胞死亡。内源性途径，也称为线粒体途径，例如由低氧激活，导致促凋亡B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）家族的激活，细胞色素c的释放，以及caspase-9的激活，从而驱动凋亡。坏死的主要特征是细胞解体、器官肿胀和线粒体功能丧失。坏死在缺血组织中诱导了大量局部炎症反应。主要在再灌注期间观察到的ROS激增触发了线粒体通透性转换孔（mPTP）的开放。这一事件消散了线粒体膜电位，破坏了对ATP产生至关重要的质子梯度。由于mPTP开放导致的水和溶质流入线粒体基质导致线粒体肿胀。mPTP开放破坏外线粒体膜允许促凋亡分子如细胞色素c释放到胞浆中。胞浆中的细胞色素c释放引发一系列事件，最终激活内源性凋亡途径。
缺血性损伤，特点是氧气耗竭，损害了线粒体呼吸链中的电子传递链。这种损害破坏了氧化磷酸化，导致随后 ATP水平的下降。这种情况导致钠-钾泵的失败，使细胞内钠滞留和钾外流。此外，由缺氧引起的无氧酵解增加了胞浆中的乳酸，降低了细胞内pH值。增加的H+激活了Na+/H+交换器，进一步恶化了胞浆Na+过载。为了应对胞浆Na+过载，细胞以反向模式激活了Na+/Ca2+交换器，将细胞内的Na+排出细胞外，同时引入Ca2+进入细胞内，从而导致钙超载。内质网上的钙泵也变得功能失调，限制了钙的重摄取。再灌注导致mPTP开放。细胞内Ca2+的增加加强了其流入线粒体，导致内部线粒体膜失去不可渗透性，从而引起线粒体功能障碍和凋亡。
3. 氢气对缺血/再灌注损伤的保护作用
许多出版物记录显示，氢气在预防和治疗缺血再灌注损伤中可能发挥重要作用。氢对缺血再灌注损伤的相关保护作用是通过不同的机制介导的，包括抑制炎症细胞因子分泌、减少氧化应激、平衡细胞内离子稳态、减轻线粒体损伤以及调节细胞死亡和其他信号通路（图 2）。
图 2. 氢气对缺血/再灌注损伤（缺血再灌注损伤）保护作用的机制。氢气可能通过不同的机制有效减轻缺血再灌注损伤，例如抗氧化和抗炎作用、调节细胞死亡、平衡离子稳态、增强ATP产生等。•OH—羟基自由基；ONOO−—过氧亚硝酸盐；MDA—丙二醛；8-OHdG—8-羟基-2'-脱氧鸟苷；NOX—烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶；Nrf2—红细胞系2相关因子2；HO-1—血红素加氧酶1；SOD—超氧化物歧化酶；CAT—过氧化氢酶；GPx—谷胱甘肽过氧化物酶；NF-κB—核因子κB；TNF-α—肿瘤坏死因子α；IL-1β—白细胞介素1β；ICAM-1—细胞间粘附分子1；COX—环氧化酶；PARP—多聚(ADP-核糖)聚合酶；Bax—Bcl-2相关X蛋白；Bcl-xL—B细胞淋巴瘤超大蛋白；Bcl-2—B细胞淋巴瘤2；ATP—腺苷三磷酸；CoQ9—辅酶Q9；H2—氢气。
研究表明，在脑缺血 /再灌注损伤模型中，氢气可以直接且选择性地清除强氧化剂•OH和ONOO−，而作为信号分子的其他ROS未受影响。 氢气给药还减少了氧化应激标志物的形成，如 MDA或8-OHdG。其他研究报道了氢气通过激活红细胞系2相关因子2（Nrf2）通路发挥抗氧化活性，从而调节其下游抗氧化分子。在缺血模型中，氢气减少了•OH的产生，促进了Nrf2的核转位，并调节了H9c2细胞中的Nrf2/HO-1通路。在大鼠中，富氢水还可以上调其他抗氧化酶的表达，包括SOD、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）。另一方面，氢气对产生ROS的酶类，如高血压大鼠中的NOX显示出抑制作用。
在早期的一项研究中，通过舱吸入 高压 氢气在血吸虫诱导的小鼠肝脏炎症模型中显示出抗炎效果。氢气的抗炎作用可能涉及多个炎症途径的抑制，包括 NF-κB通路。氢气还在脑缺血/再灌注损伤模型中通过上调调节性T细胞显示出抗炎效果，伴随着NF-κB和TNF-α表达的抑制。氢气吸入通过降低炎症介质趋化因子配体2（CCL-2）、IL-1β、IL-6和TNF-α来改善肠道移植损伤。同时，氢气增加了抗炎因子IL-10的表达。氢气对粘附分子如ICAM-1释放的抑制作用也已被证实。现有信息表明，氢气能够抑制炎症酶，如COX。
在大多数出版物中，氢气通过调节凋亡相关蛋白的表达发挥抗凋亡作用。在小鼠和肠隐窝上皮细胞（ IEC-6）线构建的辐射模型中，氢气减弱了辐射诱导的肠损伤，并阻止了细胞色素c的释放以及caspase-3、caspase-9和多聚(ADP-核糖)聚合酶（PARP）的活性。此外，经过氢气处理后，抗凋亡B细胞淋巴瘤超大蛋白（Bcl-xL）和Bcl-2蛋白的表达增加，而促凋亡Bcl-2相关X蛋白（Bax）的表达减少。同样，氢气在大鼠肺移植物中抑制了促凋亡分子caspase-3和caspase-8的水平，提高了抗凋亡分子Bcl-2和Bcl-xL的表达，并稳定了线粒体外膜，防止了细胞色素c释放到胞浆中。氢气还可以激活丝裂原活化蛋白激酶/血红素加氧酶1（MAPK/HO-1）通路以抑制神经元凋亡并缓解新生小鼠的缺血性脑损伤。此外，在大鼠缺血再灌注损伤中，氢气可以通过减少炎症和氧化损伤而激活自噬来抑制凋亡。通过激活自噬途径，氢气缓解了内质网应激并减轻了炎症和器官损伤。
几项研究在不同的实验设置中证明了氢气降低钙水平的效果。其中一项研究表明，给予富氢水可以防护缺血性脑损伤，其中饱和氢气的水减弱了细胞内 Ca2+水平的升高。另一项研究报告了氢气抑制氧化应激诱导的MAPK激活，并在气道上皮细胞中维持钙稳态。氢气调节钙水平的能力可能有效地减轻缺血再灌注损伤。
氢气还通过减轻线粒体损伤对缺血再灌注损伤发挥保护作用。吸入氢气通过增加线粒体膜电位和 ATP水平改善了小鼠急性肺损伤中的线粒体功能，并促进了线粒体呼吸复合体的活性。在急性心肌梗死模型中，氢气激活了线粒体ATP敏感的钾通道（mKATP），并调节了线粒体膜电位和线粒体ATP的产生，从而减轻了犬类心肌缺血再灌注损伤。氢气应用显著增加了大鼠血浆和心肌组织中的CoQ9浓度。CoQ9水平的增加通过线粒体氧化磷酸化改善了大鼠的ATP产生。氢气在用nivolumab治疗的肿瘤患者中激活了线粒体中的CoQ10，从而提高了其疗效。
3.1. 心血管系统
利用动物模型进行的临床前研究表明，心肌缺血再灌注损伤对最终梗死大小的贡献很大，可能占到心肌梗死观察到的组织损伤的 50%。Hayashida等人证明，吸入氢气气体通过减少大鼠心肌缺血再灌注损伤模型中的梗死面积具有心脏保护作用。在另一项研究中，作者报告称，孤立的大鼠心脏饱和氢气的克雷布斯-亨塞莱特溶液显著减少了由心肌缺血/再灌注（I/R）缺氧后处理诱导的梗死面积。在大鼠缺血再灌注损伤模型中，氢气吸入显著改善了心肌梗死面积、心脏功能、微结构和线粒体形态。此外，8-OHdG、MDA、ROS和焦亡相关蛋白的水平显著降低。富氢水可以激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信号通路，减轻孤立大鼠心脏的缺血再灌注损伤，并抑制心肌细胞凋亡。孙等人还表明，氢气可通过抗氧化和抗炎作用减少大鼠局部心肌I/R的心肌损伤。
在心脏移植中使用氢气似乎与减少氧化应激和炎症有关。 Nakao等人显示，氢气可显著减少移植前长时间低温保存引起的心脏缺血再灌注损伤，表现为MDA、肌钙蛋白I和肌酸磷酸激酶水平降低。同样，野田等人记录到，补充氢气的保存溶液有效地改善了大鼠移植模型中因冷I/R引起的心肌损伤，通过减少各种炎症标志物（IL-6、IL-1β、TNF-α、ICAM-1、iNOS和CCL2）的水平。野田等人的另一项研究显示，心脏移植后饮用富氢水导致毒性ROS的消除、ATP水平的增加以及线粒体呼吸链功能的增强。同时，IL-2和干扰素γ（IFN-γ）的水平降低，内膜增生得到缓解。
3.2. 呼吸系统
I/R诱导的肺损伤通常发生在心脏旁路手术后和肺移植后，导致原发性移植物功能障碍。关于氢气在I/R诱导的肺损伤中的应用研究集中在肺移植模型上，其中氢气减少了氧化应激、炎症和凋亡，从而缓解了I/R肺损伤。
通过肺浸泡将富含氢气的盐水预处理肺部促进了氢气向肺组织的传递，结果减轻了肺缺血再灌注损伤。大鼠肺移植模型展示了在冷缺血期间使用富含氢气的保存溶液减轻了肺缺血再灌注损伤，可能是通过其抗氧化和抗炎特性实现的。刘等人的研究显示，在冷缺血阶段用氢气膨胀肺部降低了移植物髓过氧化物酶（ MPO）活性以及血清IL-8和TNF-α水平，导致肺移植物损伤减少。猪的研究显示，心脏死亡后捐赠的肺功能得到改善。氢气组显示出较低的IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α表达，以及较低的肺损伤严重程度评分。
氢气还可以通过降低肺移植物中促凋亡 caspase-3和caspase-8的表达，并通过增加抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL的表达来抑制大鼠肺移植中的凋亡，从而稳定线粒体外膜并终止细胞色素c释放到胞质中。另一项研究中，氢气吸入通过减少炎症介质、降低组织MDA水平和增加抗凋亡Bcl-2和Bcl-xL蛋白水平来减轻肺移植物缺血再灌注损伤。
氢气对由肢体 I/R引起的肺损伤显示出保护作用。具体而言，氢气降低了肺组织中的MDA水平并增强了SOD活性。此外，氢气激活了Nrf2信号通路，并显示出在当前的啮齿动物模型中抑制自噬上调的能力。
3.3. 肾脏
肾缺血再灌注损伤可能由多种条件引起，如肾移植或败血症。在肾移植物的低温保存期间使用富含氢气的盐水已显示出降低氧化应激（ MDA和8-OHdG水平）并延长移植物存活时间。同样，Shingu等人证明，用富含氢气的盐水治疗可以显著减轻肾移植物缺血再灌注损伤，通过减少8-OHdG的水平，从而改善肾移植功能并在移植后维持正常组织结构。在另一项研究中，口服富含氢气的盐水通过减少氧化应激和限制炎症提高了肾移植后的总体存活率。
通过使双侧肾蒂经历 45分钟的缺血，然后进行108小时的再灌注期，实验模型中诱导了肾缺血再灌注损伤。每隔4小时腹腔注射富含氢气的盐水通过减少炎症（TNF-α、IL-6）和凋亡（Bcl-2、caspase-3、-8、-9）来减轻肾缺血再灌注损伤。在一个类似的实验模型中，富含氢气的盐水增强了老年大鼠对缺血再灌注损伤的肾脏反应。这种效果可能是通过减少氧化应激和上调HO-1基因表达介导的。
3.4. 肝脏
肝缺血再灌注损伤由病理性和外科因素引起，如肝切除或其移植。在一项猪的实验模型中，主要肝脏切除期间吸入氢气气体显示通过减轻与缺血再灌注损伤相关的氧化应激水平具有保护作用。 Matsuno等人检查了在再灌注前用饱和氢气的乳酸林格氏溶液灌注供体肝脏。研究结果显示，与未经处理的移植物相比，经过氢气灌注的肝脏的动物天门冬氨酸氨基转移酶和乳酸脱氢酶水平显著降低，表明移植物功能更好。在肝脏移植模型中，吸入氢气气体通过激活NF-κB信号通路保护肝脏免受缺血再灌注损伤。将肝脏移植物储存在富含氢气的溶液中通过上调HO-1表达保护这些移植物免受缺血再灌注损伤。
在脂肪肝的小鼠模型中，氢气治疗显著抑制了缺血再灌注损伤。这种效果是通过减少肝细胞凋亡、抑制巨噬细胞活化和炎症细胞因子以及诱导 HO-1和Sirt1的表达实现的。同样，在小鼠肝脏缺血再灌注损伤模型中，Fukuda等人发现吸入氢气可以显著减少肝脏缺血再灌注损伤，通过抑制血清丙氨酸氨基转移酶和MDA的产生。
3.5. 大脑
缺血性中风、心脏骤停、创伤和围产期缺氧缺血性损伤是大脑缺血再灌注损伤的常见原因。氢气已被证明可以通过增强脑源性神经营养因子（ BDNF）的释放和减少包括8-异前列腺素F2α和MDA在内的氧化产物的水平来减轻急性脊髓损伤。Kimura等人的研究表明，吸入氢气气体对脊髓缺血性损伤具有保护作用。在局部脑缺血再灌注损伤的小鼠中，氢气显著增加了SOD和GPx活性，减少了MDA水平和梗死体积，缓解了脑水肿，改善了神经学结果，并减轻了认知缺陷。
氢气已被证明可以保护局部脑缺血大鼠免受氧化应激和神经炎症。在双侧颈动脉闭塞后对小鼠进行氢气治疗改善了认知能力，并诱导了抗凋亡和抗氧化作用。在中大脑动脉闭塞前后给予大鼠富含氢气的水可以减少梗死体积并改善神经学结果。
吸入氢气 4天改善了由于心脏骤停引起的全身性高血压大鼠全脑缺血后的神经学结果和存活率。在心脏骤停的兔子中腹腔注射氢气提高了3天的存活率和神经缺陷，减少了神经损伤，并抑制了神经细胞凋亡。
4. 临床应用
众所周知，抗氧化剂的给予对动物和体外研究中的各种疾病都有积极影响。然而，在人类中往往观察不到这种效果。 由于在动物和体外实验中 氢气的给予在治疗许多疾病方面大多取得了积极结果，问题在于这样的效果是否会在人类研究中也显现出来 。目前，已识别出超过 80项与人体氢疗法相关的临床试验和超过64篇科学出版物。这些试验涵盖了包括心血管疾病、癌症、呼吸系统疾病、中枢神经系统障碍和感染在内的主要疾病领域。
Sim等人观察到，在健康成人中，连续4周服用富含氢气的水显著增加了生物抗氧化潜力，并降低了外周血单个核细胞凋亡和CD14+水平。这些发现表明，氢气的给予可能增强抗氧化能力，从而可能导致健康成人炎症反应的减少。需要进一步研究以阐明潜在机制并在临床环境中确认这些观察结果。在Takeuchi等人的研究中，氢气的给予在由动脉瘤性蛛网膜下腔出血引起的延迟性脑缺血和血管痉挛患者中显示出 鼓舞人心的效果 。作者观察到 MDA和神经元特异性烯醇化酶值下降。与 缺血再灌注损伤 相关联的是，发现氢气吸入治疗显著降低了心脏骤停后综合征患者的氧化应激和炎症标志物水平。氢疗法的健康促进效应也在心肌梗死后经皮冠状动脉介入治疗后左心室不良重塑的患者中被观察到。为期 6个月的1.3%氢气吸入治疗改善了左心室每搏输出量指数和射血分数 。
氢气的给予似乎也是肿瘤疾病中的一种有效治疗方法 。在患有复发性胆囊癌的患者中，氢气吸入疗法导致肿瘤大小减小，肿瘤标志物水平恢复正常值。在另一项研究中， Kang等人观察到，接受放疗和富含氢气水治疗的肝脏肿瘤患者氧化应激参数降低，生活质量评分改善。有趣的是，氢气治疗对肿瘤放疗的有效性没有影响。
氢气 给予在 人类 代谢性疾病中也观察到积极作用 。 Korovljev等人证明，用富含 氢气 的水治疗显著减少了中年超重女性的体脂肪、手臂脂肪指数、血清甘油三酯和血清胰岛素水平。在一项涉及代谢综合征受试者的随机、双盲、安慰剂对照试验中，补充高浓度富氢水导致了几种有益效果。富氢水显著降低了血液胆固醇和血糖水平，减轻了血清糖化血红蛋白，并改善了与炎症和氧化还原稳态相关的生物标志物。此外，富氢水还有促进轻微降低体重指数（ BMI）和腰臀比的趋势。在非酒精性脂肪肝病患者中观察到氢气治疗的有益效果。饮用富氢水的患者经过八周治疗后，血脂谱得到改善，乳酸脱氢酶水平降低，NF-κB、热休克蛋白70和基质金属蛋白酶-9的水平也有所降低。
氢气给予也可以在再生医学中用于加速受伤后的恢复。 观察到口服和局部使用氢气干预在治疗男性职业运动员的软组织损伤中可能是有效的。 Botek等人取得了指向氢气在运动医学研究中有益效果的重要结果。这项随机、双盲、安慰剂对照、交叉研究揭示，赛前摄入富氢水能显著改善短跑时间，范围从1.9%到3.4%。然而，作者并未证明饮用富氢水能降低乳酸浓度或感知疲劳的评级，但得出结论认为赛前富氢水补充与减少疲劳的能力增加有关，特别是在重复短跑运动的后期阶段。在另一项研究中，氢气吸入在急性COVID-19患者中展现出有利的健康效果，导致6分钟步行距离测试、强制肺活量和第一秒呼气量得到改善。
显然，对氢疗法的兴趣持续增长，它可能在未来临床实践中成为一种新药物。
5. 未来研究方向
在未来，科学家们应该探索氢气保护作用的机制，并阐明氢气介导其保护作用的具体分子途径和信号级联反应，例如 Nrf2、HO-1、Sirt1等关键调节因子的作用。必须评估氢气在临床相关的移植模型中的作用，并在涉及延长冷缺血后进行再灌注的更多临床相关器官移植模型中检验氢气的保护效应，以验证氢疗法的转化潜力。
将需要优化氢气的输送方法，并系统比较不同氢气输送方式（如吸入氢气、给予富氢盐水或饮用富氢水）的有效性和可行性，以确定最佳的临床应用方法。还需要研究联合疗法，并探索将氢疗法与其他药物或治疗干预相结合的可能性，以提供附加或协同的保护效果，这可能导致更有效的治疗。扩展到其他缺血条件并研究氢气在更广泛的缺血条件（如心肌梗死、中风和急性肾损伤）中的保护效应也很有用，以进一步证明氢气的治疗潜力。
通过解决这些研究方向，未来的研究可以在现有知识的基础上建立起来，阐明机制，优化输送，并确立 氢气 作为缺血 /再灌注损伤有希望的治疗干预措施的临床相关性。
6. 结论
缺血 /再灌注损伤仍然是医学中一个重要的临床问题。自由基的过量产生、促炎细胞因子的释放、离子失衡和线粒体破坏是缺血/再灌注损伤伴随的问题，导致细胞死亡和组织损伤，对患者来说是一个严重的并发症。现在许多研究正专注于使用自由基清除剂（如抗氧化剂）的好处，以减轻过量自由基的有害影响，同时恢复缺血组织的血液和氧气供应。 氢气 似乎是这样一种物质，特别是在各种疾病的细胞和动物模型上进行的非常有希望的实验。大量的实验证据表明，氢气可以有效地减轻与移植相关的缺血 /再灌注损伤，并对移植相关并发症具有治疗益处。这些效果主要源于抑制炎症细胞因子分泌和减少氧化应激。然而，确切的潜在机制仍然不甚明了，其澄清将需要使用动物模型或人类临床研究的更深入研究。
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