科学网—热量限制延长寿命的分子基础：石胆酸
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2024-12-22 07:41
| 系统分类: 海外观察
一种胆汁酸或许能解释热量限制为何能延缓衰老
当肠道细菌处理胆汁时会产生一种名为石胆酸的化合物，它会不会就是低热量饮食与其抗衰老功效之间缺失的那一环呢？在小鼠、果蝇和线虫身上进行的实验提供了一些线索。
在古代，从希腊到中国的医生们都宣扬过胆汁和禁食对健康的益处。如今，人们关注的重点是规律饮食和锻炼，但或许那些古代医生的观点也有一定道理。在《自然》杂志的两篇论文中，屈（音译）及其同事有力地论证了，胆汁中的一种成分 ——石胆酸（LCA），能引发低热量饮食带来的诸多抗衰老以及可能延长寿命的健康益处。
首先，来了解一下热量、衰老和胆汁酸的相关背景知识。早在 20世纪初，研究人员给大鼠喂食含有不可消化纤维素的食物时，就正式证实了低热量饮食能够延缓衰老。从那以后，热量限制已被证明可延长多个物种的寿命，不过，某些品系的小鼠以及野生来源的动物对热量限制的反应极小，甚至呈现负面反应，而且在恒河猴（猕猴）身上，其效果也参差不齐，原因尚存争议。
起初，人们将热量限制的益处归因于发育延缓或新陈代谢减缓，但到了 21世纪初，一种新的范式出现了：热量限制会触发一种由基因编码的生存机制。在发现单个基因的改变能延长模式生物的寿命（表面上是通过模拟热量限制以及对生存构成的环境威胁）之后，这一概念开始受到关注。
一般来说，胆汁不像长寿那样引人关注，但这种情况可能很快就会改变。这种黄绿相间的液体主要由水、胆红素（血红蛋白的分解产物）、胆固醇和胆汁酸组成，它在肝脏中合成，储存在胆囊里，然后被释放到小肠中，以乳化膳食脂肪并增加脂溶性维生素的吸收。肠道内的细菌，如梭菌属和乳杆菌属的某些菌种，会将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸 ——脱氧胆酸和石胆酸，其中一部分石胆酸会被重新吸收进入血液。
此前的研究已确定胆汁酸是有益健康的化合物。与石胆酸结构相关的 Dafachronic酸能延长线虫（秀丽隐杆线虫）的寿命，石胆酸能延长酵母（酿酒酵母）和果蝇（黑腹果蝇）的寿命（见参考文献10及其中引用内容）。在哺乳动物中，虽然目前尚未发现石胆酸能延长寿命，但它确实会以有益于健康的方式改变生理机能，比如降低肝脏甘油三酯水平、血糖水平以及全身性炎症——部分是通过激活胆汁酸受体TGR5来实现的。石胆酸还与将年轻小鼠的肠道菌群移植到老年小鼠体内从而延长寿命的效应有关，不过这种胆汁酸是如何带来健康益处的还不清楚。
在哺乳动物体内，有一个由七种酶组成的家族，名为去乙酰化酶（或 SIRT1 - 7），它们能对抗众多导致衰老的生物学过程，包括细胞衰老（细胞停止分裂）、DNA损伤、能量生成减少以及组织修复受损等。它们发生反应需要一种普遍存在的代谢物分子——烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺），其水平会随年龄增长而降低，而热量限制能提高它的水平。有大量数据支持去乙酰化酶介导了热量限制部分益处这一假说，但也不乏反对意见。
这就引出了屈及其同事所做的工作。为了找到介导热量限制健康益处的分子，研究人员分离了小鼠血清（血液凝固后剩余的清亮液体部分）中的代谢物，并检测哪些代谢物在热量受限小鼠体内的水平高于未受热量限制的小鼠。在这些代谢物中，作者们寻找能激活腺苷酸活化激酶（ AMPK）的代谢物，因为人们怀疑AMPK介导了热量限制带来的部分健康益处。利用质谱技术，作者们对1215种代谢物进行了定量分析，最终锁定了石胆酸。
接下来，他们给老年小鼠连续投喂石胆酸一个月。这些小鼠获得了与热量限制所引发的类似的健康益处，包括肌肉再生能力改善、握力增强以及对胰岛素的敏感性提高。这些效应都依赖于AMPK。 有趣的是，石胆酸能提高胰高血糖素样肽-1（GLP - 1）的水平，而且不会导致肌肉流失，这与当下流行的、与GLP - 1受体结合的减肥药不同。 在线虫和果蝇中，石胆酸激活了AMPK，增强了抗压能力并延长了寿命——而当这些动物体内编码AMPK的基因被敲除时，这些益处就不复存在了。
在排除了 TGR5作为石胆酸效应的介导因子之后，研究人员将注意力转向了去乙酰化酶SIRT1。在一系列详尽的实验中，作者们证明了石胆酸能刺激SIRT1从一种名为液泡型H⁺ - ATP酶（v - ATP酶）的大型蛋白质的三个关键氨基酸残基上移除乙酰化学基团，从而对其产生抑制作用（图1）。对v - ATP酶的抑制会触发一个涉及轴蛋白（AXIN）和肝激酶B1（LKB1，SIRT1的已知作用靶点）的信号级联反应，进而激活溶酶体细胞器表面的AMPK。屈及其同事还表明，SIRT1的一个蛋白伴侣TULP3能与石胆酸结合，并协助催化SIRT1的激活。与这一模型相符的是，TULP3对于石胆酸在线虫和果蝇中延长寿命是必不可少的。
图 1 | 一种胆汁酸可能就是人们长期寻找的、介导热量限制健康益处的分子。a. 在热量限制期间，小肠内的细菌会将一种名为鹅去氧胆酸（CDCA）的胆汁成分转化为石胆酸（LCA）。石胆酸通过上皮细胞被吸收进入血液，然后被运输到肌肉中。b. 屈等人的研究表明，石胆酸会与一种名为TULP3的蛋白质结合，进而激活依赖代谢物分子NAD⁺的酶SIRT1。被激活的SIRT1随后会从一种大型酶复合物——v - ATP酶上移除乙酰化学基团，对其产生抑制作用。这会触发一个涉及AXIN和LKB1蛋白的信号通路，从而激活溶酶体细胞器表面的关键代谢调节因子AMPK。这一信号通路介导了热量限制给小鼠带来的诸多健康益处，而且同样的机制似乎也能延长果蝇（黑腹果蝇）和线虫（秀丽隐杆线虫）的寿命。
接下来事情变得更有意思了。 20年前，人们发现一种名为白藜芦醇的植物分子能直接激活SIRT1，白藜芦醇是存在于红葡萄酒中的一种化学物质，它能延长酵母、线虫和果蝇的寿命。后来的研究表明，白藜芦醇也能激活SIRT1的下游靶点AMPK，这促使人们研发出了效力更强的合成型去乙酰化酶激活化合物（STACs）。 这些强效的 STACs通过与热量限制相关的机制改善了健康状况，并延长了雄性小鼠的寿命。STACs还缓解了人类的皮肤病——银屑病。
白藜芦醇激活 SIRT1的能力意味着在哺乳动物体内存在一种天然的STAC，而且其水平在热量限制期间会升高。多年来，去乙酰化酶激活化合物的候选物质包括AROS蛋白以及来自橄榄油的油酸，但没有一种能对热量限制的作用机制给出令人信服的解释。当屈及其同事测试一种经过改造、对STACs激活具有抗性的SIRT1变体时，他们发现石胆酸不再能够激活SIRT1。 这些数据从本质上证明了石胆酸与白藜芦醇及其他 STACs是通过相同的激活机制发挥作用的——这是一个了不起的发现。
那么，屈及其同事是否已经确定了这种难以捉摸的内源性 SIRT1激活剂呢？有可能——但仍存在一些令人困惑的结果和关键问题。例如，目前还不清楚是TULP3、石胆酸还是二者共同直接与SIRT1蛋白中负责介导其激活的部分发生相互作用。尽管石胆酸在受试的三个物种中都改善了健康状况，但在接受石胆酸处理的小鼠身上，并没有出现具有统计学意义的寿命延长。而且，虽然石胆酸延长了线虫和果蝇的寿命，但这些动物自身并不产生石胆酸，这表明可能是一种与之相关的分子，比如Dafachronic酸，在这些物种中直接激活了SIRT1。测试热量限制和石胆酸对缺乏SIRT1激活的线虫、果蝇和小鼠的影响，将有助于弄清楚哪些健康益处是由SIRT1激活带来的，哪些不是。
已知的胆汁酸效应与作者提出的模型只是部分相符。支持该模型的是，给猪（家猪）投喂鹅去氧胆酸（ CDCA，一种能提高石胆酸水平的石胆酸前体）能提高其生长速度并改善健康状况。但在人类中，自20世纪70年代以来，鹅去氧胆酸就被用作药物来缩小胆结石，却没有报道称这种药物还有其他健康益处。也没有证据表明胆囊切除（这会扰乱胆汁流动）会增加患年龄相关性疾病的易感性。尽管精心设计的临床试验能够解决这些明显的矛盾，但必须要谨慎行事。石胆酸有可能导致肝脏毒性，而且当它与DNA损伤剂结合时，可能会增加患癌风险。
肠道微生物群参与石胆酸的生成以及热量限制的益处，这或许可以解释为什么将年轻动物的粪便移植给老年动物能改善其健康状况并延长寿命，以及为什么有些小鼠对热量限制没有反应。这项研究还引发了人们对口服抗生素以及胆囊和阑尾（人体肠道微生物的储存库）切除可能产生的长期代谢影响的疑问。最终，如果屈及其同事提出的模型经得起检验，这些发现可能会成为将热量摄入与年龄相关性疾病联系起来的一个里程碑，也会成为利用胆汁酸治疗疾病的催化剂，而这想必会得到古代医生们的认可。
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