科学网—从癌症治疗发展到自身免疫疾病的CAR
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2024-11-21 08:58
| 系统分类: 海外观察
从癌症 治疗 发展 到自身免疫疾病的 CAR-T 细胞
2020年的一个秋季，风湿病学家和免疫学家Georg Schett与另外三位医生一起，在埃朗根大学医院二楼一个同事宽敞的办公室里，敦促他们尝试一些新的治疗方法。其中一位是血液学/肿瘤学主任Andreas Mackensen，他是Schett试图获取的一种治疗手段的守门人：一种开创性的、基因工程改造的细胞疗法。在此之前，这种疗法只用于癌症患者。Schett看到了它更多的潜力。
医生们在 Mackensen的圆桌会议桌旁安顿下来。“我有一个病人，”Schett开始说。
他向他们讲述了 Vu-Thi Thu-Thao的情况，她曾是一名嘻哈舞者和体操运动员；她当时20岁，已经遭受了4年的狼疮折磨，这是一种自身免疫性疾病。她的关节疼痛剧烈，肺部、心脏和肾脏都受到攻击。她呼吸困难，胸部放射痛。
Schett为他的病患考虑的是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法。该治疗涉及分离患者的T细胞——免疫系统的哨兵，它们攻击入侵者——并在实验室中对它们进行基因工程改造，以摧毁变成癌细胞的B细胞。B细胞也是许多自身免疫疾病的助力之一，Schett看到了一项2019年的研究描述了经过CAR-T治疗后恢复健康的狼疮小鼠。他想，这种治疗是否能拯救像Thu-Thao这样的人。
“我说，‘我们现在为什么不这么做？’”Schett回忆道。团队坐在一扇宽大的窗户旁，俯瞰着埃朗根的CAR-T项目的转化研究大楼。Mackensen和他的同事们，包括血液学-肿瘤学家Dimitrios Mougiakakos和风湿病学家Gerhard Krönke，权衡了这个提议。
至少 Mackensen是担心的。他已经用CAR-T疗法治疗了许多癌症患者，甚至在学校内建立了一个设施来生产临床试验用的细胞。他知道， CAR-T疗法并非对所有人都有效，而且可能有风险。 工程化的细胞有时会使免疫系统过度激活，或引发如此严重的脑毒性以至于患者几天都无法说话。 有些人因此死亡。 对于没有其他选择且面临即将来临的死亡的癌症患者来说，这样的风险被认为是可以接受的。但在最糟糕的狼疮病例中，病情虽然痛苦，但恶化速度要慢得多。此外，狼疮患者已经有 T细胞攻击自己的组织。注入额外的这些细胞是否弊大于利？
见到 Thu-Thao并近距离看到她的痛苦后，Mackensen相信这种疗法值得一试。“她太年轻了，”他说。“我看到她已经没有选择了。”他同意了使用在医院细胞处理中心制造的CAR-T细胞治疗她的计划。
“这是一个大胆的实验，”宾夕法尼亚大学（UPenn）的血液学-肿瘤学家David Porter说，他曾帮助编写了CAR-T的第一章节。早在2010年，Porter和他的同事治疗了三名患有白血病的男性，并见证了工程化细胞消融掉数磅的肿瘤。Porter清楚地记得那些早期日子里医生们经历的情感过山车。
现在轮到 Mackensen了，Thu-Thao接受了和他癌症患者相同的治疗方案。这从3天的化疗开始，以杀死她的免疫细胞并为新的T细胞腾出空间，这些新细胞在离她病床不远的实验室中经过基因工程改造后重新输注。一周以来，Mackensen几乎没有睡觉。“我每隔两小时就给我们的单位打电话”查看她的情况。
但这名年轻女性对细胞的反应只有轻微的副作用：发烧和一些疲劳感，这些都过去了。三年半后，她停用了所有狼疮药物，正在学习医疗技术。 “她是你在街上遇到的人，她完全健康，”Schett说。
“她是你在街上遇到的人，她完全健康。”
埃朗根大学医院风湿病学家 Georg Schett评价第一位接受CAR-T治疗的狼疮患者
在 2021年8月将Thu-Thao的故事发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）之后，埃朗根的医生们治疗了第二位患者，然后是第三位。他们慢慢扩展到其他自身免疫性疾病。到目前为止，他们已经分享了通过大学的同情使用计划治疗的20名患者的结果；另有20多名患者接受了CAR-T疗法，大多数是作为去年埃朗根开展的临床试验的一部分。Schett说，所有患者都有轻微的副作用并对治疗有反应。只有一个患有肌肉损伤状况肌炎的患者复发。
德国的经验给这个领域带来了巨大的震动。狼疮被选为 CAR-T的目标，部分是因为成功的动物研究，迄今为止一直是焦点。但B细胞是许多自身免疫状况的共同线索，包括多发性硬化症（MS）、硬皮病（也称为系统性硬化症）、类风湿性关节炎和重症肌无力。在美国，数以千万计的人患有自身免疫疾病；目前的治疗方法，包括免疫抑制药物，可以提供稳定，但不是每个人都能得到帮助。有些人因药物副作用而残疾。
现在全球正投入数百万美元进行 CAR-T试验，一些由像诺华这样的制药巨头运行，该公司在美国市场推出了首个获批的CAR-T癌症疗法，其他则是较新的生物技术公司。医生们正在筛选患者档案，寻找最佳的试验候选人——那些最有可能受益且最不可能受到工程化T细胞伤害的人。他们对熟悉和意外的并发症保持警惕，这些可能在自身免疫病患者中出现，其生物学仍然模糊不清。
该领域正在经历 “兴趣的爆炸”，哥伦比亚大学的皮肤科医生Aimee Payne说，她在2016年发表了最早的CAR-T小鼠研究之一，并于2017年共同创立了专注于CAR-T的公司Cabaletta Bio。斯坦福大学的神经免疫学家Jeffrey Dunn对这种热情表示赞同，他的多发性硬化症试验于7月治疗了第一名患者。他说，对于某些患者来说，CAR-T可能是“一种颠覆性的疗法”。
距离 Thu-Thao传奇般的治疗三年和一片大洋之外，在8月下旬的一个周四早晨，UPenn的风湿病学家Kimberly DeQuattro和肾脏病学家Gaia Coppock正在穿梭于一系列检查室之间。这两位是亲密的朋友，他们因为对治疗年轻人狼疮的热情而结缘，包括那些患有常见的肾脏并发症狼疮肾炎的患者，这可能需要透析和肾移植。这只是自身免疫疾病的众多灾难之一，据称是由一位13世纪的医生命名的，他将病症典型的鼻子和脸颊上的皮疹比作狼咬伤。狼疮常袭击年轻成年人，也可能攻击关节、大脑、心脏和肺部。Coppock说：“这是一生都无法摆脱的负担。”
那天早上 DeQuattro和Coppock与一个已经害怕冬天及其带来的难以忍受的痛苦的患者交谈，冷空气会使血管收缩。另一个患者的肾脏稳定但心脏功能不稳定。第三个健康状况不佳，医生们几乎无能为力。“我感到非常无助，”DeQuattro焦虑地说。
鉴于她的对手，这是可以理解的。狼疮涉及免疫细胞之间的复杂舞蹈，其中许多步骤仍未解密。科学家们所知道的是：就像许多自身免疫疾病一样， B细胞变得过度活跃并释放自身抗体，这些蛋白质攻击健康组织或招募T细胞来完成它们的肮脏工作。
20多年前，科学家们学会了用单克隆抗体靶向那些流氓B细胞，这些抗体是在实验室制造的大型蛋白，它们结合到B细胞上并迫使其破坏。这种治疗可能是变革性的。加州大学旧金山分校的神经学家Bruce Cree永远不会忘记他在2002年第一次给一名MS患者使用抗B细胞治疗的情景。这名女性在重症监护室度过了数月，四肢瘫痪，无法自主呼吸。出于绝望，Cree尝试了当时仅批准用于B细胞淋巴瘤的单克隆抗体利妥昔单抗。
“大约2周后，她开始耸肩，”他说。又过了一周，她出院了。然后大约2个月后，“她拄着拐杖走进我的诊所，我简直不敢相信。”
临床试验随后证明，利妥昔单抗在治疗多发性硬化症（ MS）中有效。抗B细胞单克隆抗体现已成为治疗这种神经疾病的支柱，以及其他自身免疫疾病。但在一些患有MS的人群中，尽管接受了单克隆抗体治疗，疾病仍然进展。而在长期被认为是B细胞疾病的狼疮中，一些单克隆抗体在试验中失败了。
这些不足之处没有单一解释。一种理论是，单克隆通常靶向的 B细胞上的蛋白质CD20，在细胞成熟时表达，但在它们刚出生或在其生命周期后期分化为产生大量抗体的浆细胞时并不表达。因此，并非每个B细胞都被摧毁。另一种理论归咎于单克隆抗体往往不会到达血液流之外的组织，而行为不良的B细胞常常存在于这些组织中。“也许我们在许多单克隆抗体上缺少的是力量，即进入不同组织的能力，”加州埃默里维尔Kyverna Therapeutics生物技术公司的免疫学家兼研发总裁Dominic Borie说，该公司正在对自身免疫疾病进行CAR-T试验。
部署细胞对抗细胞
已经获准用于某些血液癌症的嵌合抗原受体 T细胞（CAR-T）疗法，在针对自身免疫疾病的早期测试中引起了兴奋。该治疗旨在消灭一整类免疫细胞，充满希望但伴随着潜在的严重风险。
N. Burgess/Science
Mackensen说，CAR-T细胞的作用范围似乎要大得多。这些工程化细胞似乎“更好地迁移到组织中”。它们通常针对从生命开始并持续到中年的B细胞表达的蛋白CD19。
Mackensen和Schett认为，这些区别，特别是工程化细胞的旅行能力，有助于解释他们小组在2月份《新英格兰医学杂志》（NEJM）上报告的显著结果。那篇论文描述了15名患有狼疮、硬皮病或肌炎的人在接受CAR-T治疗后4至29个月的结果。没有人因治疗而严重患病，所有8名狼疮患者都完全缓解。其他人仍有轻微症状，但每位患者都停止了免疫抑制剂的使用，而疾病并未反弹。
罗切斯特大学的风湿病学家 John Looney说：“这不是随机的，也不是安慰剂效应。”“这是真实的。”
仿佛为了加强这一信息，同月 Kyverna通过首次公开募股筹集了3.67亿美元——比公司最初预期的多出数千万美元。
当 DeQuattro和Coppock在他们的诊所里巡视时，他们正在进行一次为Kyverna试验之一的安静侦察——一个包括宾夕法尼亚大学的狼疮性肾炎CAR-T试验。招募比听起来更难。现在，许多试验都在寻找难以捉摸的“金凤花病人”，用Borie的话说——病得厉害但不至太严重，疾病控制不佳但仍然可能耐受并受益于治疗。
密歇根大学的骨髓移植专家 Monalisa Ghosh表示，谁应该获得CAR-T试验的准入是“一个持续的讨论”。她最近开设了一个针对硬化症的试验，该病导致包括内脏器官在内的结缔组织紧绷。“我们接到了全国各地人们的兴趣电话，”Ghosh说。大约一半人不符合条件；试验没有足够的空间容纳所有符合条件的人。
像其他几个狼疮试验一样， Kyverna只接受有严重肾脏损害的人——但不至于需要透析那么严重。一些人担心，如果肾脏损伤过多，即使CAR-T平息了他们的免疫系统，患者也可能无法恢复。但目前的治疗通常只是足够好，以至于将关键指标——尿液中的蛋白质降低到试验纳入门槛之下，即使患者仍然非常病态。
一年多前，宾夕法尼亚大学的医生们找到了他们的第一个匹配对象： 20岁的Tanner Sviben，他住在两小时车程外的哈里斯堡。他在14岁八年级结束时被诊断出来，并花了多年时间尝试各种治疗方法以控制他的疾病。
有一天， Sviben的父亲问：“狼疮的未来是什么？”他的一位医生描述了用CAR-T细胞治疗的德国患者。当Sviben第一次听说宾夕法尼亚大学的试验时，“我只是感到紧张，”他回忆说，考虑到这种治疗的新颖性。但减少甚至完全停止用药的想法很有吸引力——就像有机会感觉好多了一样。
当他在一月份捐献用于 CAR-T治疗的细胞时，由于多年的抽血和输液，他手臂上的静脉几乎已经塌陷，细胞不得不通过颈部的一个静脉收集。Sviben在一个带有大屏幕电视的私人房间里接受了工程化版本，期间住院近3周。他玩视频游戏并跟上他的大学课程，包括为一门课写一篇关于CAR-T疗法的演讲，并为另一门课写一篇关于他的一名护士的文章。
他的医生们焦虑地观察着。从第一个接受治疗的病人开始，最大的担忧是对治疗产生灾难性反应。在最初的癌症试验中，一些患者在 CAR-T输注后几天遭受高烧、血压骤降和呼吸困难。这些症状可能迅速进展为类似败血症休克的全面器官衰竭。医生们了解到，当工程化细胞检测到要摧毁的B细胞时，它们会释放出化学物质，可能导致压倒性的免疫反应——一种称为细胞因子释放综合征的效果。CAR-T疗法有时也可能影响大脑，并在极端情况下导致癫痫发作、昏迷甚至死亡。
随着时间的推移，肿瘤学家学会了用药物管理这些副作用，但 CAR-T的风险在许多治疗自身免疫疾病的医生中引发了警惕。预处理化疗也带来了不孕的风险。“我认为在肿瘤学中，我们倾向于冒更多风险，因为赌注更高，”Ghosh说。“我们比风湿病学容忍更多的风险。”
宾夕法尼亚大学的医生 Kimberly DeQuattro（左）和Gaia Coppock在寻找嵌合抗原受体T细胞疗法试验参与者的同时，努力应对治疗狼疮的日常挑战。
到目前为止 ——接受治疗的患者只有几十人——报告了一例严重的神经反应，并成功治疗。在自身免疫疾病中没有严重细胞因子释放综合征的报告。一个可能的原因是，血液癌症导致B细胞疯狂增殖，而患有狼疮或硬皮病的人只有一小部分。由于要寻找和摧毁的B细胞少得多，因此激活的T细胞也较少，它们释放的细胞因子也较少。同时，某些自身免疫状况，如多发性硬化症和狼疮，有时会影响大脑，医生、公司和监管机构担心这些患者可能因治疗而增加神经并发症的风险。目前，大多数涉及中枢神经系统的狼疮患者被排除在CAR-T试验之外。少数针对多发性硬化症的试验正在极其谨慎地进行。
“这些都是充满希望的实验，”但“我们不想伤害任何人，”宾夕法尼亚大学风湿病学主任Peter Merkel说。他与Porter共同领导了那里的另一项针对几种自身免疫状况的CAR-T试验，并且他是Kyverna科学咨询委员会的成员。
德国团队继续谨慎地开辟道路。它在埃尔朗根为一些不符合试验资格的人提供同情治疗。这些包括患有狼疮或硬皮病的儿童，以及有严重神经问题影响的成年人。 “公司总是有很多担忧，”Schett说，但我们有“学术自由”来处理这些案例。该团队尚未公布这少数患者的治疗结果（尽管有一篇正在印刷中的论文），但Schett表示所有人都恢复得很好。CAR-T疗法的并发症仍然是可管理和暂时的。
对 Sviben来说，输注后的副作用虽然难以忍受但并非不愉快——高烧和寒战让他住院的时间比预期稍长。现在，8个多月后，他的症状大为改善，他正在慢慢停用之前一直在服用的药物。“我知道现在还为时尚早，”他说，无法确定治疗的影响，但他已经回到了健身房，并在附近的一家Chili's餐厅担任服务员的工作。
“如果我14岁时告诉自己，20岁时我会处于这种状态，”Sviben说，症状可控且不妨碍他的生活，“我对那个诊断会感到满意。”
他的医生们试图对 CAR-T的前景保持谨慎——特别是因为他们所处理的疾病仍然令人沮丧地模糊不清。“我们不知道是什么导致了狼疮，”Coppock说。“我们已经尝试了很多次操控B细胞，却惨败……”DeQuattro接过她朋友的话题：“狼疮不仅仅是B细胞的问题，”她说。
关于 CAR-T疗法如何工作，还有很多需要学习的地方。在最初的患者中，治疗平均只消除了几个月的B细胞，尽管好处通常会持续更长时间。这与其在癌症上的效果截然不同，那里的细胞在接受治疗后往往需要数年才会重新出现，如果它们真的会重新出现的话。狼疮患者中B细胞的快速重新出现最初让Mackensen感到恐慌。“我说‘疾病回来了’，”他回忆道。“但它并没有。”广泛的研究揭示了全新的婴儿B细胞，它们不受其有毒祖先产生的自身抗体的影响。“这真的看起来像是一次重置，”Mackensen说。
这次重置会是永久性的吗？在血液癌症中，早期的惊人结果随着时间的推移变得较为温和。 CAR-T仍然是一种挽救生命的癌症疗法，美国市场上有六种产品。但是，尽管超过80%的急性白血病患者进入缓解期，但其中半数会在一年内复发。对于淋巴瘤，缓解率介于50%到70%之间，但不复发并不常见。
在自身免疫疾病患者中，很明显复发是有可能的。在 6月份维也纳的一次风湿病会议上，Schett报告说一名肌炎患者在16个月后复发；第二次输注CAR-T细胞未能减轻她的病情。（Schett是Kyverna和Cabaletta Bio科学咨询委员会的成员。）在同一次会议上，Kyverna报告说一名狼疮患者在治疗5个月后复发，这一消息导致其股价下跌。鼓舞人心的是，所有30名接受自身免疫疾病治疗的首批CAR-T患者——他们接受了不同条件和不同剂量细胞的治疗——都显示出B细胞的耗尽。尽管如此，对于许多这些患者来说，还为时过早，无法判断他们是否能够长期摆脱免疫抑制药物。
与此同时，一些人怀疑，随着 CAR-T扩展到不同的患者、不同的中心和不同的治疗方法，复制德国最初显著的结果可能难以实现。埃尔朗根的同情使用计划是“真正挑选最佳患者”，Cabaletta Bio的首席医疗官David Chang说。“我们想要达到无药缓解，”他补充说，但即使低于那个标准，患者在最小药物下感觉良好，仍然可以视为一种胜利。
宾夕法尼亚大学 Peter Merkel 说 ： “ 这些实验充满巨大希望， [但是] 我们不想伤害任何人。 ”
一个迫在眉睫的担忧是，如果 CAR-T治疗真的具有变革性怎么办。在美国，每年有近20万人被诊断出患有血液癌症。超过100倍的人数患有自身免疫疾病，尽管对许多人来说，当前治疗能够控制他们的症状。目前，CAR-T是一种主要限于大型学术医疗中心的个性化疗法，只推荐给少数血液癌症患者。每批细胞都需要在无菌环境中扩增，进行基因修改后，再经过质量控制测试——这一过程可能需要几周时间。患者通常在肿瘤科住院约10天，而细胞治疗专家已经供不应求。
“我参与了大学里的每一个细胞治疗试验和每一位接受治疗的患者，”密歇根州的Ghosh说，他警告说，随着CAR-T扩展到自身免疫疾病的试验中，这种设置是不可持续的。预计到这种压力，UPenn正在探索是否可以在门诊环境中进行自身免疫CAR-T治疗。多年来一直在努力开发不需要为每位患者个性化定制细胞集的“现成”CAR-T产品。一篇9月份发表在《Cell》杂志上的论文描述了三名严重自身免疫疾病患者接受了这样的细胞治疗后达到了缓解。但这些还没有在更大规模上进行测试。
与此同时， Kyverna正在“为灾难性的成功做准备，这就是我们喜欢说的，”Borie说。公司正在考虑是否可以通过标准献血而不是目前耗时数小时的血液过滤过程来收集T细胞。它还在权衡其他降低成本的方法，对于癌症治疗成本可能高达数十万美元。“这在自身免疫疾病方面行不通，”Borie说。
Coppock试图保持现实，提醒自己治疗还有很长的路要走。“我有很多希望，”她说，“但这可能没有根据。”但随着她和DeQuattro努力照顾那些症状不可预测地恶化的患者，她理解患者的绝望。
“他们想尝试一些比他们现有的更好的东西，”Coppock说，希望也许他们疾病的大问题会消失。
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