新研究揭示华南鼻咽癌高发之谜
新研究揭示华南鼻咽癌高发之谜
EB病毒（EBV）是鼻咽癌的关键致病因素。华南地区人口仅占全球2%，却承担了超过47%的全球鼻咽癌新发病例，但其高发原因长期未明。4月15日，《自然》在线刊发了中山大学肿瘤防治中心研究员徐淼团队与合作者的最新成果，首次揭示了高危EBV与宿主基因协同塑造鼻咽癌地域风险的关键机制。
“该研究为今后鼻咽癌高风险人群筛查及疫苗接种提供了科学依据，所建立的‘病原体-宿主’研究分析框架，有望成为感染相关肿瘤研究的新范式。”中国科学院院士、中山大学肿瘤防治中心研究员曾木圣指出，此前已发现鼻咽癌的遗传易感性和致瘤高危EBV亚型，本次研究进一步从病原体-宿主相互作用的角度，阐明了高危EBV亚型与宿主HLA的互作位点及其分子机制，解答了鼻咽癌在华南地区高发的病因学问题。
从遗传易感位点到高危EBV亚型
鼻咽癌是最具地域特征的恶性肿瘤之一。在高发区，几乎所有鼻咽癌肿瘤组织都呈EBV阳性。长期以来，学界对于鼻咽癌在华南地区高发的原因存在两种假说：一是华南人群具有遗传易感背景；二是当地流行类似高危型HPV的高危EBV亚型。
从左到右：梁婧彤、翟巍巍、徐淼、刘建军、刘中华、陈燕洪。研究团队供图
为探寻鼻咽癌高发病因，中山大学肿瘤防治中心团队于2002年和2010年在《自然-遗传学》上发表两项研究成果，分别鉴定出鼻咽癌家系和散发人群的基因易感位点，从遗传学角度阐明了鼻咽癌的部分发病因素。
然而，一个长期未解的关键问题始终存在：既往发现的遗传易感因素和环境暴露因素，通常仅增加鼻咽癌发病风险1-3倍，难以充分解释华南地区的聚集性高发现象。同时，EBV虽是鼻咽癌的核心病因，但全球人群普遍感染，鼻咽癌却仅在特定地区高发。这一“广泛感染”与“局部高发”的矛盾，提示可能存在尚未被识别的关键致病因素。
围绕这一科学问题，徐淼团队联合新加坡基因组研究所教授刘建军、中国科学院动物研究所研究员翟巍巍、哥伦比亚大学教授刘中华、福建医科大学教授叶为民等团队，开展了历时近10年的系统合作研究。
论文共同通讯作者徐淼对《中国科学报》介绍，2019年，合作团队在《自然-遗传学》上发表重要研究，率先鉴定出鼻咽癌致瘤高危EBV亚型BALF2-CCT。该亚型是目前已知最强的鼻咽癌风险因素，可增加约7倍发病风险。其地理分布与鼻咽癌发病格局高度一致：华南地区携带率高达35-40%，中国北方低于5%，欧美地区几乎为零。
该发现揭示了高危EBV感染是华南鼻咽癌高发的主要驱动因素，从病毒层面解释了“EBV普遍感染、鼻咽癌局部高发”的关键悖论。
高危EBV与宿主基因的互作机制
高危EBV虽在华南人群中广泛传播，但仅少数感染者最终进展为鼻咽癌，这表明高危EBV本身不足以决定发病，其致癌效应可能依赖于特定宿主遗传背景。为此，研究团队进一步提出核心科学问题：高危EBV更易导致哪些宿主发病，决定其致癌易感性的宿主-病毒互作机制是什么？
徐淼与合作团队利用广义线性混合模型，创新性地建立了宿主-EBV双基因组互作分步扫描分析框架，突破了病毒与宿主复杂遗传结构混杂及双基因组高维扫描带来的方法学瓶颈，最终鉴定出决定鼻咽癌易感性的核心高危EBV-宿主HLA基因互作对，并在分子水平解析了其作用机制。