科学网—GLP-1受体激动剂平息大脑食物噪音的机制
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2024-7-2 10:15
| 系统分类: 海外观察
最新减肥药的作用非常强，且能对各种成瘾性问题产生作用，这意味着这一现象背后的基础非常重要，涉及到生命生存调控的底层逻辑。这一现象背后的细胞和分子基础完全弄清楚对于理解中枢神经系统控制许多基本欲望的过程都非常重要。因此这一现象的解析具有获得NB奖的基本特征。当然也可能和过去研究这一激素的许多传统工作一起实现这一目标。
金伯利·乔切，内布拉斯加州林肯市的一名公司秘书，表示自己一直超重。当她只有五岁时，她的医生就开始试图找出原因。从那时起，她的生活就涉及到营养师和个人教练，最终她还寻求治疗师来治疗她的强迫性进食和与体重相关的焦虑。然而，答案从未出现，解决方案也从未持久。
43岁时，乔切被开了一种名为Wegovy的减肥药物——这是一类新型药物中的一种，模仿一种负责胰岛素产生的激素。她在2024年3月首次服用，用针头自行注射。几个月内，她几乎减掉了20磅，感觉非常好。 但与食物反应的惊人变化相比，体重减轻似乎只是额外的好处。
Ozempic Quiets Food Noise in the Brain—But How? | Scientific American
她几乎立刻注意到了这种转变：有一天，她的儿子在吃爆米花，这是她永远无法抗拒的零食，而她却完全没有被诱惑 。“突然间，我大脑中的某个部分好像就安静了下来，”她说。 她的饮食习惯改善了，焦虑也减轻了 。“把注射器贴在腿上，48小时内发生的事让我感觉几乎不真实，几十年的干预都没能达成这样的效果，”她说。“如果我几乎没有减掉任何体重，只是为了让我的大脑像现在这样工作，我会永远继续使用这种药物。”
乔切对Wegovy如何消除了她对于食物的侵入性思考的描述并不孤单——这种体验越来越多地被称为“食物噪音的静默”。研究人员——其中一些引领了这些重磅药物的开发——想要理解为什么。
其中包括洛克菲勒大学的生物化学家斯韦特兰娜·莫伊索夫，她花了大约50年的时间研究可能对调节血糖水平至关重要的肠道激素。在寻找2型糖尿病的潜在治疗方法时，莫伊索夫最终专注于一种激素：胰高血糖素样肽1，或GLP-1。她在1980年代对该蛋白的序列化成为像Wegovy这样的药物的初始模板。这些药物，称为GLP-1受体激动剂，使用天然物质的合成版本激活激素的受体。第一批药物于2005年问世。2017年，美国食品药品监督管理局批准了semaglutide——现在广为人知的Ozempic。
自Ozempic上市以来的几年里，GLP-1药物一跃成为明星，成为一个价值数十亿美元的产业，取得了一系列不可思议的成功， 首先是作为糖尿病的有效治疗，然后是作为减肥的热门药物。 Wegovy，一种专门为减肥而开发的semaglutide版本，于2021年上市。这两种药物都是由诺和诺德公司创造的；其他制药公司也开发了类似的药物。2024年在 美国的一项调查发现，每八名成年人中就有一人报告曾使用过GLP-1药物。
莫伊索夫和其他研究人员知道这些药物能使人减重，因为它们 减少了食欲，从而减少了食物摄入。 它们使人们更快感到饱腹。 但是科学家们还没有为所谓的“食物噪音”提供一个技术定义，他们才刚开始理解合成GLP-1不仅在消化系统中的作用，还在大脑中的作用。 这项工作正在阐明饥饿和饱腹、愉悦和奖励的神经生物学解释——以及为什么这些对生存至关重要的感觉可能会失调，导致强迫行为和成瘾模式。“这就是我们现在需要理解的，”莫伊索夫说。“下一个前沿是理解Ozempic对大脑影响的生物学。”
GLP-1是许多重要的肠道激素之一，这些激素有助于控制进食行为、营养吸收、消化以及身体能量的摄入与消耗的整体平衡。在过去几十年中，涉及食物摄入的各种身体系统的几种激素被作为肥胖和糖尿病的潜在治疗方法而被关注，但“至少对于药物治疗来说，GLP-1似乎是脱颖而出的那一个”，南加州大学的行为神经科学家兼教授Scott Kanoski说。
这部分是因为它属于一种叫做肠促素的激素，这些激素在响应食物摄入时促进胰岛素的产生。在1987年的一项研究中，Mojsov及其合作者将GLP-1注入大鼠胰腺模型，以观察它是否刺激胰岛素分泌。“这是一个非常清晰明确的结果，”Mojsov说。“随着GLP-1水平的上升，胰岛素水平也随之上升。”
GLP-1在肠道的基本路径是这样的： 当一个人进食时，包括GLP-1在内的一系列激素被释放出来，帮助食物吸收和消化。当食物在消化道中分解成葡萄糖和其他分子时，GLP-1从肠道释放。激素水平缓慢上升，然后激增以发出饱足信号。
一些循环血液中的GLP-1直接与胰腺中的受体结合，促使胰岛素释放。这种激素还可以附着在迷走神经上的受体上——一条长脑神经，它在大脑和全身器官之间传递信息。当一个人进食时，通过迷走神经传输的激素信息告诉其胰腺产生胰岛素，将葡萄糖转化为能量，并将血糖水平降下来。血糖的升降可以影响饥饿和饱腹感。
GLP-1在其自然形态下是短暂的。在一两分钟内，这个分子就会被血液中的酶分解并由肾脏清除。因此，在1990年代，制药公司开始创造GLP-1的合成版本，希望找到一种持久、长效的结构。科学家们在吉拉怪兽唾液中发现了一种类似于人类GLP-1但更稳定的化合物。他们连接了一个长链脂质，可以与白蛋白结合——一种作为药物载体的血液中的蛋白质——并保持化合物活性数小时甚至数天。
大约在 2021年，GLP-1受体激动剂的故事发生了戏剧性的转变 。随着名人和社交媒体影响者开始分享他们使用Ozempic标签外减肥的惊人经历，对这些药物的需求激增。随着越来越多的人使用这些药物， 关于“食物噪音”的故事传播开来，研究人员开始更密切地研究大脑中发生了什么。
宾夕法尼亚大学的营养神经科学家Matthew Hayes自2006年以来一直在研究GLP-1和其他肠道激素，他解释说这些药物部分起效是因为它们减缓了消化并调节了葡萄糖水平。一些代谢效应确实导致了体重减轻，但这只是“很小程度上的贡献”， “毫无疑问，GLP-1药物导致体重减轻的方式是由于抑制了食物摄入——达到了饱腹感，” Hayes补充说。增加的饱腹感意味着人们吃得更少，餐次更少。
科学家们已经知道一段时间，GLP-1似乎具有作为饱腹信号的次要功能——向大脑发送停止进食的信号。1996年，研究人员直接将GLP-1注入饥饿大鼠的大脑，这些啮齿动物的食物摄入量减少了多达95%。这项研究是证明这种激素在大脑中有作用的最早证据之一。“我们所有关于饥饿或饱腹的感觉都是大脑驱动的，”杜克大学的进化人类学家兼《燃烧》一书的作者Herman Pontzer解释说。“这很有意义，那就是作用机制所在之处。”他说，大脑一直参与其中，但这些新药正在帮助研究人员将大脑确定为“调节能量进和出的中心”。
Yeo 教授专注于体重遗传学和食物摄入的神经科学。下丘脑——位于大脑底部附近的杏仁状结构——与饥饿或饥饿感有关；后脑，包括脑干区域，在饱腹感中起作用；从间脑到前额叶皮层的分布式网络调节奖励元素。它产生了“吃巧克力带来的愉悦感觉，而吃西兰花则没有这种感觉”，Yeo解释道。
这些大脑区域都通过肠道-大脑轴网络感知信号，科学家发现它们密布着 GLP-1受体。“表达受体的细胞遍布整个大脑，无处不在， ”Hayes说。“这几乎成了它们不在哪里的问题？”实际上，这些受体现在已知遍布全身。他认为这么多细胞和神经元制造GLP-1受体的原因一定是“因为它们想要对其做出反应”。
当GLP-1从肠道释放并附着在迷走神经上时，神经将信号沿脑干发送到核团束旁核（NTS），这是大脑深处一束感觉神经元。NTS是“接收来自肠道的所有进入的饱腹信号的第一个地方”，Hayes说。“它就像一个能量平衡控制的处理中心。”
由于其短暂的寿命，不太可能自然产生的GLP-1在肠道中的浓度足够高，以至于影响大脑中的饱腹感。但NTS不仅仅传递来自肠道的饱腹信号——它还产生GLP-1本身。尽管机制的细节尚未完全理解， 研究人员发现大脑中GLP-1的主要来源是NTS中的前胰高血糖素（PPG）神经元。 当被激活时，它们就像餐末的紧急刹车一样，用GLP-1充满大脑以发送停止进食的信息。这有效地关闭了大脑中与进食反应、体内平衡控制、能量平衡和食物决策有关的领域——以及喜欢和想要食物以及与进食相关的冲动行为。对于肥胖者来说，这些神经元和激素活动可能是一个线索——新药正在揭示这一点。
与自然发生的激素相比，这些药物具有更强的结构，更能抵抗降解，并且可以保持生物活性数小时——最新配方可持续长达一周。这使它们有潜力作用于大脑并更长时间地刺激那些受体，Mojsov说。
越来越多的证据表明，动物模型中的药物通过穿透“渗漏”区域，如NTS，穿过血脑屏障——围绕大多数器官的保护膜。它们通过搭载在tanycytes上进入，tanycytes是一种细胞，帮助在外周和中枢神经系统之间传达能量平衡，并使营养物质、激素和药物穿过血脑屏障。
“这些基于GLP-1的药物有趣的是，它们的作用时间比[自然]GLP-1长得多，”Kanoski说。“这为沟通开辟了全新的路径。”Hayes说，研究人员现在正在研究GLP-1进入大脑的程度、药物究竟去向何处，以及它们引起哪些行为或功能。“它们能深入大脑多远？”Hayes问道。
“我一生都在想着食物，”Meranda Hall说，她是纽约市一家律师事务所的32岁管理人员。Hall在高中时是一名越野跑者，成年后她继续保持每天锻炼的习惯。但她几乎不停地吃，从小就一直超重。即使Hall身体上感到饱了，她的大脑还是被食物的念头占据。“我在吃东西的时候，”她说，“我会想着下一顿饭。”
2023年8月，当Hall开始服用Wegovy时，她的体重是271磅。九个月后，她减掉了78磅——以及关于进食的侵入性思考。然而，对过度放纵的强烈冲动并不仅仅停留在食物上。Hall说她过去是一个热情的社交饮酒者，“那种周二墨西哥玉米片派对上喝八杯玛格丽塔的女孩。”现在她变成了“一个清醒的Sally。”
像Hall一样，一些使用GLP-1受体激动剂的人报告说， 他们不仅对食物的欲望减少了， 对酒精、尼古丁、毒品、在线购物、咬指甲的渴望也减少了 ——这个列表还在继续。 这些效果正推动着一系列研究，探索可能相互重叠的回路，这些回路连接着强迫行为、食欲和饱腹感。（看起来这种激素才是真正的欲望控制激素）
宾夕法尼亚州立医学院的神经科学家和成瘾研究员Patricia Sue Grigson解释说，产生多巴胺的神经元——一种在动机和愉悦中起关键作用的化学物质——投射到伏隔核，这是中脑结构中对体验奖励很重要的一部分。像其他大脑结构一样，伏隔核也有GLP-1受体。研究表明，在动物中，多巴胺释放在它们吃了含糖的蔗糖餐后达到高峰——在它们暴露于可卡因或阿片类药物后也是如此。“但是当有GLP-1激动剂存在时，这种情况几乎被完全抑制了，”Grigson说。“你不会因为这些奖励而达到高峰。”
在人体实验中，科学家们观察到，当人们赌博或吸食可卡因时——或者当他们的血糖水平被人为改变以刺激禁食时——相同的神经通路被激活。北卡罗来纳大学教堂山分校内分泌学和代谢科的负责人Janice Jin Hwang解释说，“这些大脑区域的网络已经被很好地特征化了，主要是在成瘾文献中，它们控制我们对食物以及成瘾事物的欲望和动机。”
Leggio说，食物点亮奖励途径的一个原因是它对生存至关重要，他是国家酒精滥用与酒精中毒研究所和国家药物滥用研究所的成瘾研究员。视觉、味道、气味、记忆和其他线索共同强化寻找食物的行为，“GLP-1试图在某种程度上控制这个过程，”Leggio说。“你开始吃你的蛋糕。你喜欢它，但是什么阻止了你吃20块蛋糕呢？GLP-1是增加你饱腹感的触发因素之一，”他解释说。“它减少了你对那块蛋糕的奖励，你的愉悦。”
Grigson和Leggio是越来越多研究GLP-1药物对这一奖励途径影响的研究人员之一，以期找到潜在的成瘾治疗方法。在最近完成的一项临床试验中，Grigson测试了每日注射GLP-1受体激动剂利拉鲁肽在接受阿片类药物使用障碍治疗的人中的安全性和有效性。他们看到了大约40%的阿片类药物渴望减少。
格里格森的团队发现，将GLP-1药物与布丙诺啡（一种用于治疗阿片类药物使用障碍的当前治疗方法）联合使用也极为有效。布丙诺啡本身是一种阿片类药物，服用它作为药物的人可能仍会继续体验到对毒品的渴望。格里格森希望，增加GLP-1药物可能有助于减少所需的布丙诺啡量。她目前正在与纽约大学的研究人员进行一项多地点后续研究，以调查该治疗对戒断的影响。5月，诺和诺德宣布即将进行的临床试验将研究该药物作为肝病的治疗方法——并探索其对酒精消费的影响。
内分泌学家阿尼亚·雅斯特雷布夫告诉她的病人，GLP-1药物可能会改变他们对食物的渴望。但并非每个人都会经历同样的戏剧性效果。雅斯特雷布夫说：“我通常会先说明我们不知道谁会有反应以及他们会有什么样的反应，某个人可能会减掉多少体重，以及这如何也可能影响他们整体的健康，”她是耶鲁大学肥胖研究中心的主任。一些人在服用司美格鲁肽后体重减轻了多达20%。但在一项研究中，近18%的用户体重减轻不到5%。有些人因为副作用，特别是严重的恶心和腹泻，无法耐受这些药物——一项2021年的研究表明，4.5%的人因胃肠道问题而停止服用司美格鲁肽。科学家们现在正试图理解为什么效果的差异如此之大。
天然GLP-1水平可能因人而异，这可能是解释人们对体重增加或糖尿病的不同易感性的一个可能原因。叶研究为什么有些人吃得过多，他说可能是因为他们“对于每一口食物感到的饱腹感较少。部分原因可能是他们的GLP-1水平在给定餐次中没有上升到足够高。”叶说，在这些人身上，合成GLP-1药物可能比在天生GLP-1水平较高的人身上效果更好。
海斯想知道，对药物没有反应的人是否可能在他们的GLP-1受体中有突变——这可能是他们首先增重过多的原因之一。他推测，一些人的GLP-1受体可能存在基因差异，这可能影响激素与受体结合并激活随后的胰岛素和饱腹途径的效率。
制药公司现在通过同时针对多个肠道激素受体来创造更强大的减肥药物。礼来的替尔泽肽使用了GLP-1和胃抑制多肽的合成版本；临床试验显示，它在88周内使人们体重减轻超过25%。
美国临床试验注册中心显示，现在正在进行数千项关于GLP-1受体激动剂的研究。 一项大型、多年的研究显示，司美格鲁肽降低了心脏病发作和中风的风险20%，这帮助Wegovy在今年早些时候获得FDA批准，作为心血管疾病的治疗方法。体重减轻很可能在心脏健康中发挥了重要作用，但研究人员还发现了令人信服的早期证据表明，GLP-1及其药物在与受体结合时可能减少炎症。这一观察现在正在将这些药物开放给看似与代谢疾病关系不大的疾病的临床试验，包括阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症甚至癌症。
随着新发现的涌现，GLP-1药物正在改变研究人员和临床医生对体重的看法。黄说，表现为糖尿病或肥胖的健康问题主要被认为是外围疾病——胰腺、肝脏或身体组织的问题，但这只是部分情况。雅斯特雷布夫说，这些药物是更好地理解肥胖生理学的探针，她已经从事肥胖治疗研究15年了。“它们使我们能够将肥胖作为一种复杂的神经代谢疾病来进行讨论，”她说。
多伦多大学的内分泌学家丹尼尔·德鲁克说，长期以来，那些无法减肥并保持体重的人被告知，他们的意志力不够坚强。他在1990年代与莫伊索夫一起研究GLP-1。“我们——包括医疗保健专业人士——会责怪那些因无法减肥而受到挑战的人，”他说。“很难想象有哪些疾病我们会责怪个人。你永远不会说，‘你的癌症复发了；你没有真正尽力。’”GLP-1的研究可能有助于消除与肥胖和成瘾相关的耻辱，用明确的病理学取代假设。
“我们都有相同的奖励系统，这对正常功能绝对必要，”庞特泽说，“只有当我们在这些奖励反应的真正极端时，我们才会陷入麻烦。”这个激素系统在进化上很古老。“我们现在在2024年，通过这些药物找到了系统的优势——如果你愿意，我们已经劫持了它，”海斯说。“我们正处于开始的边缘。”
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