科学网—缺氧诱导的碳酸酐酶IX(CAIX)的癌症治疗靶向：从实验室到临床|Cancers-MDPI开放科学的博文
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2024-6-30 08:55
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碳酸酐酶 IX (CAIX) 是肿瘤缺氧的主要代谢效应物，调节细胞内和细胞外 pH 值和酸中毒。CAIX 治疗靶向的开发最近取得了重大进展。Dr. Paul C. McDonald, Dr. Shawn C. Chafe, Dr. Claudiu T. Supuran, and Shoukat Dedhar. 讨论了靶向 CAIX 的现状，以及有效、持久的癌症治疗的未来策略，并将他们的研究成果发表在 Cancers 期刊上。
1. 文章介绍
碳酸酐酶 IX (CAIX) 是一种强缺氧效应因子，在缺氧微环境内的肿瘤细胞的细胞表面表达。由于这种酶很少在体内正常细胞上表达，因此它作为癌症特异性治疗靶点受到了很多关注。
2. 免疫疗法
针对 CAIX (碳酸酐酶IX) 的抗体和小分子抑制剂的研究已经取得了显著进展，部分研究已经进入临床阶段。针对 CAIX 的特异性单克隆抗体 Girentuximab (商品名 Rencarex) 已在III期临床试验中进行了评估。尽管最终的试验结果未能完全满足临床批准的要求，但研究中确实观察到一部分患者从这种靶向治疗中获得了益处。这一发现进一步激发了科学界对于开发抗 CAIX 抗体作为抗体药物缀合物 (ADC) 的兴趣，利用这种技术来传递放射性配体和有毒有效负载，以期为癌症治疗提供新的可能性。
3. 小分子抑制剂
近年来，随着对CAIX生物学功能的深入理解，针对这一靶点的小分子抑制剂研究得到了显著推进。研究表明，缺氧条件下的 CAIX 在癌症干细胞 (CSCs) 中表达显著上调，且 CAIX 的抑制能够导致这些细胞的耗竭，进而有效抑制肿瘤的生长和转移。
最新的研究进展显示，在三阴性乳腺癌细胞中，通过全基因组合成致死筛选方法发现，缺氧诱导的 CAIX 活性抑制能够触发铁死亡 (ferroptosis) 介导的细胞死亡。此外，CAIX 的抑制作用还使得肿瘤细胞对铁死亡诱导剂更加敏感。
特别值得注意的是，铁死亡过程中的关键调节因子——铁硫簇 (iron-sulfur cluster) 相关蛋白，如胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白 xCT 和 NFS1 半胱氨酸脱硫酶 (NFS1)，被识别为 CAIX 抑制后的潜在共同弱点。这为开发 CAIX 抑制剂与铁死亡诱导剂的联合治疗策略提供了新的视角。
这些突破性的发现不仅丰富了我们对 CAIX 在肿瘤发展中作用的认识，也为开发新的肿瘤治疗组合策略提供了有力的科学依据，有望在缺氧肿瘤治疗中实现更为有效的细胞杀伤效果。
CAIX 抑制剂与其他药物的联合治疗潜力不仅限于小分子细胞毒性化合物，免疫检查点抑制剂同样展现出与 CAIX 抑制剂协同增效的潜力。已有研究明确指出，肿瘤微环境的酸中毒对免疫系统具有抑制作用。在临床前模型中，通过全身给药碳酸氢盐来缓冲酸中毒，结果发现这种方法能够减轻免疫抑制。此外，缺氧环境还会导致 HIF-1依赖性的细胞表面核苷酸酶 CD73 的表达上调。针对 CD73 的单克隆抗体和 CD73 的小分子抑制剂在临床前模型及早期临床试验中已显示出较好的应用前景。
4. 结论
在过去十年中，随着抗体和小分子治疗策略的不断进步，针对 CAIX/pH 调节轴的靶向治疗已经取得了显著的发展。如前所述，这些新型药物单独使用可能效果有限，但当它们与化疗和免疫治疗相结合时，有望在治疗难以控制的缺氧肿瘤方面实现重大突破。
原文出自 Cancers 期刊
McDonald, P.C.; Chafe, S.C.; Supuran, C.T.; Dedhar, S. Cancer Therapeutic Targeting of Hypoxia Induced Carbonic Anhydrase IX: From Bench to Bedside. Cancers 2022, 14, 3297. https://www.mdpi.com/2072-6694/14/14/3297
Cancers 期刊介绍
主编：Samuel C. Mok, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, USA
期刊主题涵盖癌症治疗和免疫疗法、癌症生物标志物、流行病学和预防、肿瘤微环境、癌症病因和筛查、诊断和护理、癌症分子生物学等肿瘤学领域的各个方面。目前，期刊已被SCIE、Scopus、pubmed等重要数据库收录。
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