一个新的高度近视候选致病基因被发现
高度近视（High myopia，HM）患者占全球人数的5.2%，是致盲的主要原因之一，高度近视严重影响患者生活质量。遗传因素在HM发生发展中起到重要作用，虽然已经报道了多个致病基因，但超过一半的遗传性HM患者病因仍未被明确。因此，鉴定与确认HM发生的遗传与分子基础，有利于为这部分患者的尽早视力干预和眼健康管理提供指导。
近日，电子科技大学附属医院・四川省人民医院石毅教授课题组在Science China Life Sciences（《中国科学：生命科学》英文版）发表研究论文，鉴定了LRRC46作为中国汉族人群一个新的HM候选致病基因。
石毅教授课题组招募了一个常染色体显性遗传的中国汉族人群HM家系，通过外显子组测序和扩大样本验证，发现LRRC46基因上一个无义突变（C235T，p.Q79X），可能是该家系的致病突变。LRRC46基因位于已被报道的近视连锁位点MYP5（17q21-220）区域，其编码蛋白属于富含亮氨酸重复序列（LRR）蛋白家族。LRR蛋白家族中多个成员是细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的重要组成成分，参与胶原纤维的合成。角膜与巩膜是眼内胶原纤维含量最多的组织，其胶原纤维的合成/排列被认为在近视发生发展中起着重要作用。该研究利用人眼单细胞数据集分析、组织切片染色定位和RT-PCR检测等多个技术手段，明确了LRRC46蛋白在角膜和巩膜均有显著表达。同时，Lrrc46基因敲除小鼠（Lrrc46 / ）表现出显著的近视表征，除屈光度降低和眼轴的增加之外，巩膜与角膜上的微结构异常也十分显著。转录组分析显示，ECM重塑相关的信号通路有显著改变。随后的WB和q-PCR等实验也都证实ECM重塑相关通路的核心胶原蛋白Ⅷ（COL8A1）表达显著降低，体外实验研究也发现敲低LRRC46会导致胶原蛋白Ⅷ的表达减少和细胞骨架异常，这再次提示了LRRC46的缺失可能是通过影响胶原形成，来促进近视的发生发展。
该研究提示LRRC46是HM新的候选致病基因，利用Lrrc46 / 小鼠和细胞实验证实了该基因功能缺失会通过影响眼组织胶原蛋白的合成，逐渐改变角膜和巩膜的生物力学结构，从而促进HM的发生和发展。该研究强调了LRRC46在近视发病过程中的重要作用