新型基因治疗策略为孤独症、癫痫等疾病带来新希望
新型基因治疗策略为孤独症、癫痫等疾病带来新希望
目前， 世界范围内已发现超过7000种罕见病。这类疾病大多由基因突变引发且缺乏有效治疗手段，构成人类医学面临的重要挑战之一。近年来，基因治疗作为一种新型治疗技术，通过修复、替换或抑制致病基因等方法，为治疗罕见病等遗传性疾病提供了新希望。
北京时间1月27日，一项发表于《细胞》的最新研究，首次提出了一种名为“AAVLINK”的新型基因治疗策略，研究团队成功攻克了基因治疗领域利用AAV（腺相关病毒载体）高效递送长基因的难题，有望显著推动针对孤独症、癫痫等神经系统疾病和其他遗传病的基因治疗技术的临床应用。
该研究由中国科学院深圳先进技术研究院（简称“深圳先进院”）和北京大学第一医院合作完成。
美国国家科学院院士、美国麻省理工学院讲席教授冯国平对该成果评价道：“基因治疗是疾病干预方法开发的重要前沿方向，而使用递送载体如AAV等，实现治疗基因的高效递送是基因治疗的关键挑战之一。该研究开发的AAVLINK技术实现了将最长超过11kb的完整功能基因载荷高效递送至靶细胞，突破了长基因递送的关键技术瓶颈，为基因治疗的基础和转化研究提供了重要的创新技术。”
攻克长基因治疗递送难题
基因治疗主要通过特定载体将治疗性基因“送”到目标细胞中，从而修复基因缺陷或异常。这种治疗方法突破了传统药物的局限性，实现对多种疾病精准治疗，有望从根本上治愈疾病。
基因进入细胞需要借助载体，就像小车运送货物一样，AAV因其安全性高、不易引起免疫反应，被认为是理想的“基因快递车”。“但AAV这辆小车的运载容量有限，最多只能递送的基因组长度是4.7kb，也就是约4700个碱基对，众多与孤独症、癫痫相关的致病基因超过了这一容量，严重限制了这些疾病基因治疗技术的开发。”论文共同通讯作者、深圳先进院副研究员刘太安解释。
此外，现有双AAV运输策略的重组效率低，易产生无效或有害的截断蛋白等问题，难以实现安全高效的治疗效果。
2020年，路中华团队联合姜玉武团队围绕这一痛点难题展开攻关。他们提出了一种名为“AAVLINK”的新方法。该方法将长基因分成两段，分别装进两个AAV中，一个AAV携带的基因片段装上特殊的“分子魔术贴”—lox位点，另一个AAV除了携带另一半基因片段、lox位点外，还携带Cre重组酶基因。两个装载着基因的AAV载体进入细胞后，Cre重组酶会精准识别“魔术贴”，使拆分的两段基因精准重组，使其表达出完整的功能。
此外，团队进一步开发了该技术的2.0版本，实现了Cre重组酶的瞬时表达与及时清除，解决了潜在的基因重排和免疫反应等生物安全问题，提升了该技术临床应用的安全性。
助力基因治疗研究与转化
研究结果表明，该项技术在多种细胞中能够高效重构大片段基因，且不产生截断蛋白，重组效率显著优于传统方法。在动物模型体内验证中，该技术成功重构并恢复了孤独症致病基因 Shank3 和癫痫致病基因 SCN1A 的完整功能，有效改善了相关模型小鼠的行为和癫痫表型。
尽管在动物疾病模型中取得了优异的干预效果，研究团队并没有止步于此。“许多疾病的致病基因都超出了单个AAV的递送上限，我们应该将AAVLINK应用到更多的疾病上。”刘太安说道。