科学网—《自然—细胞生物学》：清华大学俞立团队发现中性粒细胞迁移体是凝血系统的基本组成成分
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2024-7-15 22:31
| 系统分类: 博客资讯
凝血系统是身体重要的防御机制，在机体受伤时快速止血并修复伤口。其主要由血小板、凝血因子和血管壁组成。当血管受损时，血小板聚集形成血小板栓，同时凝血因子激活通过一系列反应形成纤维蛋白，加固血小板栓。这一过程被严密调控，确保迅速止血，同时避免异常血栓形成。
近日清华大学 俞立团队 的一项研究发现，在人和小鼠血液中存在大量的中性粒细胞来源的迁移体，这些迁移体上富集大量的凝血因子，可以快速聚集到伤口位置激活血小板促进凝血反应。
该研究发现了血液中中性粒细胞来源的迁移体是过去未发现的凝血系统的基本组成成分。相关研究于2024年7月12日发表于 NatureCellBiology 。
迁移体作为迁移细胞的新型细胞器，由清华大学俞立团队于2014年首次发现、命名并报道。在细胞迁移轨迹的尾端，细胞产生的收缩丝上会形成微米级大囊泡——迁移体。2019年，该团队在活体动物中首次证实了迁移体的存在，并揭示了其在胚胎发育中的关键作用，同时阐明了四次跨膜家族蛋白在膜上聚集组装进而驱动迁移体生成的机制。2021年，该团队与清华大学戴琼海院士团队合作，利用自主研发的新型显微成像系统建立了先进的活体迁移体观测方法，为后续研究提供了观察手段和研究体系。
图1.中性粒细胞在血管内产生迁移体
基于活体成像观察，研究人员首先发现了中性粒细胞在小鼠血管内迁移过程中会产生大量的迁移体，并利用成像流式分析了生理条件下血液中迁移体的数量。随后研究人员开发并建立了从血液中分离迁移体的方法，通过蛋白质组学分析发现迁移体中富集大量的凝血因子，且分离纯化后的中性粒细胞来源迁移体可以在体外有效激活血小板形成聚团。通过在小鼠上制造伤口后利用活体成像系统进行观察，发现中性粒细胞来源的迁移体会快速聚集到伤口位置并激活血小板。为了直接探索迁移体在凝血过程中的功能，研究人员分别利用中性粒细胞清除模型和迁移体调控基因Tspan9敲除小鼠模型，发现在这些小鼠模型中制造伤口后其出血量明显增加，说明无法正常凝血。更重要的是，这些凝血异常的表型可以通过注射迁移体得到有效缓解，说明迁移体可以直接促进凝血。
为了研究人体血液中的中性粒细胞是否产生迁移体，以及其产生的迁移体是否具有同样的功能，研究人员从人外周血中分离中性粒细胞进行体外观察，发现其可以产生大量迁移体。随后研究人员从人外周血中分离纯化中性粒细胞来源的迁移体，发现同样富集包括凝血酶在内的大量凝血因子，这些迁移体可以在体外有效激活人血小板，与小鼠实验结果一致。
中性粒细胞作为先天免疫系统的重要组成部分，在感染和炎症过程中会最先响应并被大量动员起来。研究人员发现当利用细菌感染小鼠或利用脂多糖诱导小鼠炎症反应时，血液中中性粒细胞迁移体的数量会急剧增加数十倍，暗示着中性粒细胞迁移体的产生是免疫系统应对感染或炎症时免疫反应的一部分，同时也预示着由感染或炎症引起的凝血系统紊乱可能有迁移体的参与。
该研究发现了血液中中性粒细胞来源的迁移体是凝血系统的基本组成部分，揭示了凝血系统的新的元件，提供了更进一步理解和认识凝血系统的新视角。
研究人员表示，中性粒细胞迁移体可能参与各种血栓性疾病或过度凝血性疾病，迁移体可能可以作为这些疾病的治疗靶点和早期诊断标志物。
此外，该研究首次开发并建立了一系列体内迁移体研究的方法和系统，包括利用成像流式、蛋白免疫印记、荧光成像等方法进行血液中迁移体的定量分析；利用差速离心和免疫磁珠法分离纯化血液中特定细胞来源的迁移体；利用扫描电镜、光镜成像、蛋白免疫印记等方法检测和鉴定迁移体；利用活体成像观测迁移体在生理状态和损伤部位的动态分布等。基于这些研究方法和研究系统，研究人员初步提出了血液中迁移体的鉴定标准和判断指征，为迁移体的生理病理功能研究、以及迁移体在疾病发生发展过程中的功能和潜在应用研究提供了重要依据。
图2. 中性粒细胞迁移体是凝血系统的基本组成成分
该研究同时还发现了继信号分泌、物质传输、释放损伤细胞器之后的第四种迁移体功能模式，即作为生化反应平台参与到生命过程中。过去的研究显示迁移体的生理功能主要通过在正确的时间和空间释放迁移体内含货物来实现，该研究首次揭示了迁移体外挂货物的存在及其功能，开启了迁移体功能的新范式。
研究人员表示，这些研究方法的建立和新的发现为迁移体生物学研究提供了新的手段和新的研究方向，有助于促进迁移体生物学的进一步发展。
相关论文信息：
https://doi.org/10.1038/s41556-024-01440-9
编辑 | 余 荷
排版| 王大雪
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