科学网—神经科学学术明星被举报学术不端【】
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2023-11-14 17:05
| 系统分类: 海外观察
2022 年，美国国立卫生研究院 （ NIH ） 对一种旨在限制中风后脑损伤的实验性药物下了大赌注。该机构承诺投入高达 3000 万美元，在一项针对 1400 人进行急性缺血性中风后不久的研究中管理一种名为 3K3A-APC 的化合物，这是一种危险的疾病，其中凝块会阻止血液流向大脑的一部分。
Misconduct concerns, possible drug risks should stop major stroke trial, whistleblowers say | Science | AAAS
这场赌博似乎是有道理的。实验室研究，大部分由长期受助者，著名的南加州大学（ USC ）神经科学家贝里斯拉夫 · 兹洛科维奇（ Berislav Zlokovic ）进行，已经产生了有希望的数据。由兹洛科维奇共同创立的一家名为 ZZ Biotech 的公司赞助的小型药物安全性研究也令人鼓舞。对 2 期试验 数据的分析表明，该治疗减少了中风患者接受去除凝块手术、血栓破坏药物组织纤溶酶原激活剂 （ tPA ） 或两者兼而有之后微小、无症状脑出血的数量。
多年来，科学家们一直试图减少中风后脑细胞死亡、出血和炎症，其中一些是由血脑屏障的破坏引起的，血脑屏障是一种微小的血管系统，提供氧气和营养，但保护大脑免受有毒物质的侵害。 tPA 是美国和欧洲唯一获批的中风药物，可以通过清除中风的阻塞物来大大减少死亡和残疾， 但这种药物也会导致危险的脑出血 。 ZZ Biotech 表示， 3K3A-APC 可以帮助减轻这种损伤并防止脑细胞死亡。
由于其有可能解决未满足的医疗需求，美国 FDA 给予该化合物 “ 快速通道 ” 地位，并有望 “ 加速批准和优先审查 ” 。 ZZ Biotech 表示，新的试验应该在几个月内开始。
但是，《科学》杂志从一小群举报人那里获得的一份长达 113 页的档案描绘了一幅不那么令人鼓舞的画面。 他们提交给 NIH 的档案强调了来自 2 期试验的证据，即实验性补救措施实际上 可能增加了治疗后第一周的死亡率：接受 3K3A-APC 的 66 名中风患者中有 6 名在此期间死亡，而安慰剂组的 44 名患者中有 1 人死亡，尽管死亡率在一个月后趋于平衡 。接受该药物的患者在治疗后 90 天的试验结束时也趋向于更大的残疾和依赖性。
更让人担忧的是 ，该档案还强调了兹洛科维奇实验室的数十篇论文的证据 - 包括许多支持该化合物已准备好进行人体测试的观点 - 包含看似篡改的数据，表明科学不端行为。举报人说，用于蛋白质鉴定和其他目的的图像的明显变化似乎使结果偏向于科学家的假设，其中包括关于血脑屏障及其在中风和阿尔茨海默病中的作用的有影响力的想法，以及 3K3A-APC 如何影响它。
一位发言人说，兹洛科维奇的机构南加州大学将秘密审查档案的内容，并补充说， “ 南加州大学认真对待任何与研究诚信有关的指控。 兹洛科维奇拒绝了就举报人的调查结果接受采访的请求。但代表他的律师在一份声明中告诉《科学》杂志，兹洛科维奇 “ 致力于与南加州大学的调查充分合作 ” 。 该声明没有提供具体细节，但指出档案中的一些内容 “ 基于兹洛科维奇教授知道完全不正确的信息和前提 ” ，或者与实验室未完成的实验有关。
但兹洛科维奇实验室的四名前成员匿名接受《科学》采访时表示，举报人发现的异常现象并非偶然。他们描述了兹洛科维奇实验室 的有 一种恐吓文化 。 在这种恐吓文化中，兹洛科维奇经常敦促实验室 成员 调整 研究 数据。其中两人说，兹洛科维奇有时会让人们在实验完成后更换实验室笔记本，以确保 记录中 只包含所需 要 的 研究 结果。 “ 有明显 案例 表明，他 曾经 指示人们操纵数据以符合 试验 假设， ” 实验室的一名成员说。
康奈尔大学 的 克里斯 · 谢弗 说：“ 我立刻感到恶心。 ... 科学记录的完整性对于我们的工作至关重要，以至于看到这种数据异常是令人痛苦的。 ”
鉴于档案调查结果，其作者希望暂时停止所有 3K3A-APC 的临床试验。多位神经学家和神经科学家审查了《科学》杂志的档案，对此表示同意。 “ 在服用药物的头几天，死亡率增加了四倍，这真的让我停顿了一下， ” 加州大学旧金山分校的神经学家韦德史密斯说。 史密斯发现举报人的报告非常令人不安，以至于他在阅读后一夜都无法入睡。
史密斯和其他人指出，由于这种药物必须在中风后不久给药，数百名患者或其代理人的家人可能只有几小时甚至几分钟的时间来决定是否参加试验。鉴于史密斯在支持 3K3A-APC 所谓的保护作用的临床前研究中所谓的 “ 科学欺诈 ” ，他认为在 NIH ， USC 和其他组织能够解决举报人的指控之前，该试验不应继续进行。 “ 如果我们 对该临床试验 上 弄 错了，我们真的让一些人感到不安，那么我很抱歉， ” 史密斯说。 “ 但 如果情况属实，则是一场灾难 。 ”
总而言之，举报人对 兹洛科维奇团队发表的 35 项基础研究 的图像以及关于 3K3A-APC 的 2 期试验的两份报告的数据表示担忧。这些出版物只有一个共同的作者：兹洛科维奇。在其中的 29 篇论文中，包括关于第二阶段试验的主要报告，他占据了最后一个作者的位置，表明他的高级角色。甚至没有其他作者出现在档案的一半论文中。
兹洛科维奇的一些合作者认为，他实验室以外的大量工作支持了潜在药物的前景，足以继续进行 3 期试验。但首席举报人范德比尔特大学神经科学家马修 · 施拉格（ Matthew Schrag ）希望美国 NIH 在看到档案后推迟，并开始对受到质疑的论文进行全面审查。 “ 许多文章似乎值得撤回，而且这可能也涉及一系列资助， ” 该文件的介绍指出。美国 NIH 告诉《科学》杂志， NIH 非常重视研究诚信问题，但拒绝 对此事 发表评论。
档案中描述的大部分数据 “ 显然，不可否认，是虚假陈述的结果， ” 一位研究与兹洛科维奇相同的主题的著名神经科学家说。 “ 这让我很难过，因为他是这个 学术 社区中非常受人尊敬的成员。 ” 这位研究人员坚持不愿透露姓名，担心卷入一场他预测将威胁到兹洛科维奇职业生涯的争议。
作为一名著名的、不拘一格的神经科学家和生物技术企业家，兹洛科维奇很少犯错 —— 作为医学博士 - 博士研究员、研究所负责人、企业家，甚至是一位 才华横溢的业余歌剧歌手 。在兹洛科维奇稳步攀升到学术平流层的整个过程中，这位魅力四射的医生 —— 朋友和亲密同事的 “ 贝扎 ”—— 总是抽出时间来保持他的发声天赋。
“ 科学需要清晰而完美的语言，而音乐是一种通用语言， ” 他告诉他的赞助人之一治愈阿尔茨海默氏症基金会。几年前，他在一次神经科学会议招待会上证明了这句格言，并推出了 可信版本的《 O Sole Mio 》，让年轻观众明显感到高兴。
兹洛科维奇甚至认为歌剧为他毕生的研究兴趣打开了一扇门。在伦敦伊丽莎白女王学院的奖学金期间，他的系主任邀请他参加一个晚宴。 “ 他邀请我是因为他知道我会唱歌， ” 兹洛科维奇在 2014 年告诉《科学》杂志的出版商 AAAS ，当时该组织让他成为其享有盛誉的研究员之一。他显然吸引了晚宴的客人，包括著名的生理学家休 · 戴夫森（ Hugh Davson ），他是血脑屏障的专家。达夫森启发兹洛科维奇研究血脑屏障在衰老的神经系统问题中的作用，包括阿尔茨海默氏症和一种经常相关的疾病，脑淀粉样血管病（ CAA ），其中蛋白质沉积物取代了血管壁的平滑肌纤维并削弱了它们。
兹洛科维奇于 1978 年在贝尔格莱德大学接受医生培训，并于 1983 年留校完成生理学博士学位。后来，他加入了南加州大学的教职员工，然后在罗切斯特大学工作了十多年，然后于 2012 年回到南加州大学，领导 Zilkha 神经遗传学研究所，该研究所于 2002 年由 W.M.Keck 基金会提供 2000 万美元，并由已婚慈善家 Selim Zilkha 和 Mary Hayley 提供配套赠款。 ( Zilkha 启发了 ZZ Biotech 的另一个 “Z” 。 )
在兹洛科维奇的领导下，南加州大学研究所已扩展到 30 多个实验室，年度资金增长了 10 倍以上， 2022 年超过 3900 万美元。美国 NIH 对兹洛科维奇的拨款总额约为 9300 万美元。据南加州大学称，他是一位了不起的筹款人，仅在过去十年中，他就从私人来源筹集了至少 2800 万美元。
兹洛科维奇勤奋多产， 开创了周细胞的研究 ，周细胞是大脑毛细血管周围并帮助维持血脑屏障的细胞。他还将血脑屏障与阿尔茨海默病联系起来，部分原因是表明它有助于将 β- 淀粉样蛋白（被广泛认为是该疾病的原因）移出大脑。这项工作为他赢得了 2009 年美国神经病学学会颁发的 10 万美元波塔姆金奖。
血管周细胞
斯克里普斯研究所 的 约翰 · 格里芬 说：“ [ 兹洛科维奇 ] 是一位杰出的科学家 ...... 无可挑剔的正直。 ”
去年，《分子神经科学杂志》发表了一项对关键 “ 影响者 ” 的分析，他们探索了血脑屏障在轻度认知障碍（痴呆的早期症状）中的作用。它得出的结论是，兹洛科维奇主导了该研究领域。《科学》杂志还使用了英国数字科学公司的学术研究数据库 Dimensions Analytics 来研究兹洛科维奇在相关研究类别中的影响力。数据显示， 几十年来，兹洛科维奇在血脑屏障和周细胞对中风或阿尔茨海默氏症影响的研究引用方面一直处于世界领先地位（ 见下图 ）。
兹洛科维奇和合作者斯克里普斯研究的生物化学家约翰 · 格里芬（ John Griffin ）也主导了一种名为 活化蛋白 C （ APC ） 的酶的研究。 APC 在体内起着抗凝剂的作用，他们认为该分子可以防止大脑血管中的血凝块和炎症，这表明它可能导致中风的治疗。 2007 年，兹洛科维奇帮助创办了 ZZ Biotech ，以追求这一希望，据该公司称，现在拥有大约 3% 的股份。该公司一直致力于将格里芬实验室创造的更安全、更有效的 APC 版本转化为药物。结果是 获得了 3K3A-APC ， 这是 一种 新型 APC ，其中三个氨基酸发生了变化。
ZZ Biotech 公司首席执行官肯特 · 普赖尔（ Kent Pryor ）去年表示， “3K3A-APC 是 急性缺血性中风 治疗方向的 一个潜在的游戏规则改变者。 “
在 PUBPEER 上，科学家和数据侦探发表了对可能的图像篡改和其他形式的科学不端行为的担忧 - 通常是匿名的 - 对兹洛科维奇研究的怀疑于 2017 年 就 开始浮出水面。施拉格之前在阿尔茨海默氏症的其他研究中 发现了可能的图像操纵 ，他同意帮助《科学》杂志仔细审查兹洛科维奇的一些主张和其他工作。
施拉格得出的结论是，实验室的工作值得仔细研究。在几周时间里，施拉格检查了兹洛科维奇的出版物，其中许多发表在主要期刊上，以及 3K3A-APC 临床试验报告。他还招募了凯文 · 帕特里克（ Kevin Patrick ），帕特里克是一名法医图像分析师，不是科学家，在社交媒体上使用化名 “ 柴郡 ” 。（帕特里克同意在这篇文章中首次公开披露自己的身份，并做出了额外的发现。哥伦比亚大学的神经生物学家 杨慕 也做出了贡献。施拉格和 杨慕 在各自的大学独立工作。他们汇编的档案还收录了帕特里克、微生物学家和法医图像分析师伊丽莎白 · 比克等人发布到 PubPeer 的关于兹洛科维奇研究的评论。
《科学》杂志没有付钱给档案作者或其他任何人来审查兹洛科维奇的工作。根据施拉格的说法，如果联邦当局认为兹洛科维奇的工作具有欺诈性，他、帕特里克和比克可能会提起联邦举报人诉讼，以获得政府从南加州大学收回的任何 NIH 资金的一部分。
分子生物学家迈克 · 罗斯纳（ Mike Rossner ）是 Image Data Integrity 的总裁，前《细胞生物学杂志》的编辑，也是图像处理顾问，他也评估了兹洛科维奇的档案。比克审查了其中她没有亲自发布到 PubPeer 的图片。两人都 认为 ，档案显示了兹洛科维奇许多论文中错误或不当行为的有力证据。两人说，一些图像，包括关于 3K3A-APC 和 APC 的研究，似乎被篡改了，可能会影响数据的解释。
例如， 2013 年发表在《神经科学杂志》上的一项研究表明， 3K3A-APC 为脑细胞提供了一系列保护。根据举报人的说法，关键的蛋白质印迹 - 使用抗体来可视化组织样本中的特定蛋白质 - 似乎被错误地复制和水平翻转。 2022 年发表在《神经科学前沿》上的一项小鼠研究表明， 3K3A-APC 可保护脑细胞和血脑屏障免受中风损伤，其中包括一张关键图像，该图像似乎是从 2019 年《自然神经科学》关于不同主题的论文中以改变的形式复制的。
复制和粘贴？
在 2004 年发表在《自然医学》杂志上的一篇论文中，贝里斯拉夫·兹洛科维奇（ Berislav Zlokovic ）及其同事得出结论， APC 是一种天然蛋白质，也是潜在中风药物的基础，可大大减少小鼠血管和神经元的损伤。但举报人质疑该报的支持数据。其中一张图像显示了神经元（绿色）和血管横截面（红色）。然而，据举报人称，这三幅血管图似乎是相同的，尽管转换了角度，这表明是“捏造的”。
档案作者和其他为《科学》杂志审查过 档案 的人指出，一些明显重复的图像可能是简单的错误。其他异常可能是无辜的数字伪影。例如，蛋白质印迹有时会在发表过程中获得不自然的品质。对论文中图像的疑问通常只能通过将原始的、未裁剪的高分辨率版本与已发表的示例进行比较来解决，而兹洛科维奇没有回应《科学》杂志对原始图像的要求。但每个看过这些 结果 的人都说，这些发现对他的实验室 工作 、研究结果和即将进行的临床试验 带来 严肃而深远的问题。
斯坦福大学的托马斯 · 苏德霍夫（ Thomas Südhof ）是审查该档案的七位神经科学家之一，他是 2013 年医学生理学 诺贝尔奖获得者，他在 PubPeer 上看到自己的一些论文受到批评。（他承认了一些错误，并拒绝了其他批评，认为这是没有根据的。他告诫不要不加批判地接受每一个明显的图像异常作为不当行为的证据。 “ 我并不是说临床试验的一些关键论文有欺诈因素， ” 苏德霍夫说。
苏德霍夫说，即使一些重复的图像是无辜的错误，也表明兹洛科维奇和他的合著者令人担忧的粗心大意。 他 补充说，其他人 “ 很难解释 ” 为偶然。 2004 年发表在《自然医学》上的一篇论文让他印象特别深刻，该论文似乎显示，在图像的另外两个地方以数字方式复制和粘贴了单个血管横截面（ 见上图 ）。 Südhof 称 “ 几乎不可能 ” 解释为无意的。
康奈尔大学（ Cornell University ）的生物医学工程师 克里斯 · 谢弗 （ Chris Schaffer ）说，他最吃惊的是相隔 5 年发表的两篇论文，这两篇论文似乎使用相同的图像来表示不同的结果（ 见下图 ）。在 2004 年的一篇论文中，据称该图像显示了天然 APC 如何防止脑细胞死亡。但 2009 年的一篇论文包括了与 ZZ Biotech 化合物相同的图像，作为证据，证明 ZZ Biotech 化合物 3K3A-APC 也可以保护大脑，但不会引起危险的出血，出血是天然 APC 的一个缺点。该论文的数据有助于确定最初在人体中测试的 3K3A-APC 的剂量 。
该档案表明，在 2004 年的论文中使用原始图像之前，细胞特征已经从原始图像中删除，并且在后来的论文中使用了原始图像。举报人的分析非常有说服力，让 谢弗 感到震惊： “ 我立刻感到恶心， ” 他说。科学记录的完整性对于我们的工作至关重要，以至于看到这种数据异常是令人痛苦的。
谢弗 教授 是神经科学光学成像方面的专家，他进一步分析了这两篇论文。当他调整图像对比度时，举报人遗漏的细节浮出水面：在 2004 年的论文中，叠加的方框覆盖了一些脑细胞的细胞核。他认为，这些方框可能掩盖了核碎片的迹象， 表明所谓的受保护细胞正在死亡 。 “ 很难想象这些方框会成为数字制品， ”Schaffer 说。 “ 方框 是完美的正方形。 ”
这位康奈尔大学的科学家 谢弗 说，无论谁显然操纵了这张图像，都可能想展示 “ 更干净 ” 、更一致的数据，或者以一种不那么慈善的解释， 试图掩盖 APC 和 3K3A-APC 实际上并不能保护脑细胞的迹象。
另一位神经科学家审查了档案，但因害怕引起法律纠纷而拒绝透露姓名，他震惊地看到在他同行评审的两篇论文中明显 操 纵的图像。 “ 回想起来，其中一个是如此清晰，我应该 能 发现它， ” 他说。 “ 但我们没有接受过裁判培训，不会花很多时间寻找这些东西。这位科学家补充说： “ 总的来说，我大致同意 [ 举报 档案中的 ] 结论。我的主要剩余问题是，为什么？为什么人们会费心去改变图像，而这个 著名科学 家伙有 丰富 资源在不这样做的情况下生成大量伟大的论文？ （难以理解不是？）
四名前实验室成员声称兹洛科维奇推动他们和其他人操纵数据，描绘了一幅 实验室 高压锅环境的图景，他们的老板兹洛科维奇几乎每周都期待新数据，总是符合他的假设。他们都与兹洛科维奇合作多年，并与他一起发表文章，他们对研究环境进行了类似的描述。《科学》杂志还与第五位前实验室成员 Angeliki Nikolakopoulou 进行了简短的交谈，他是档案中三篇论文的第一作者，现在是洛杉矶生物技术公司 Bionaut Labs 的首席科学家。 “ 在成为他实验室的成员 8 年后， 我唯一能告诉你的是，没有不当行为 ， ” 她说，然后挂断了电话。
指控者说，在实验室会议上，研究人员被劝阻不要发言，不要为实验室的工作做出智力贡献，而实验室的工作受到兹洛科维奇的严格控制。 “ 这是科学。所以通常你会表达你的意见， “ 有人指出。相反，该人士说，新来者很快了解到， 直言不讳意味着面临 “ 羞辱 ”—— 这是三位内部人士使用的术语 —— 并驳回了他们的评论。一位研究人员说， “ 除了回答问题，我们都保持沉默。 ”
这四人都说，兹洛科维奇经常在没有得到他想要的 预期 实验结果时谴责初级科学家。 “ 如果你不同意他的观点，你将失去论文或项目的主要作者身份， ” 其中一位科学家说。 “ 当然，这对你的职业生涯很重要。 ” 另一个人说， “ 如果数据看起来不 符合 假设，我们甚至不敢把它带到实验室会议上。 ”
一位研究人员描述了一组实验室成员如何就 “ 有毒环境 ” 问题与 Zilkha 的人力资源部门接洽。投诉被拒绝，因为他们因害怕报复而坚持保持匿名。
几位前实验室成员提供了兹洛科维奇实验室的实验数据细节，他们说这些数据是伪造的。 这些实验包括举报人档案中提到的实验。 这些 前实验室成员 说，在某些情况下，会使预期结果无效的数据点被删除。 “ 这不是真正的科学。在实验完成之前，他已经知道自己想说什么了。我开始讨厌科学。 ... 这让我感到恶心。 ”
其中两名内部人士还表示，兹洛科维奇有时会让他的团队不恰当地修改现有的 记录 本。通常，这些笔记本 —— 科学家在 实验记录 本上记录了他们工作的细节 —— 为实验的方法和结果提供了基本事实。因此， 实验记录 本通常也是 学术 不当行为调查的核心。
但两名前实验室成员表示，在实验完成并公布结果后，兹洛科维奇有时会告诫他的科学家确保 记录 本是 “ 干净的 ” 。这被理解为将已发表的结果和方法的打印输出粘贴到其中，或者省略对论文结论提出质疑的相反细节。根据两位科学家的说法，兹洛科维奇解释说，在进行 “ 审计 ” 的情况下需要做出这些改变。
其中两名前实验室成员表示，他们多年来一直在为是否要说出来而苦苦挣扎，因为他们知道这可能会损害自己的职业生涯。 “ 这是人生中我必须在正确和容易之间做出选择的时刻， ” 有人说。 “ 简单的选择是不和你说话。我决定，有一天当我躺在临终的床上时，我可能会后悔没有做正确的事。
在经历了长期的中风药物失败历史之后，一个由研究人员和医生组成的小组于 1999 年为中风治疗的临床试验制定了严格的标准，该标准以首字母缩略词 STAIR 而闻名，用于建立这些标准的中风治疗学术行业圆桌会议。该小组希望帮助确保只有明确有希望的治疗方法才能在中风患者中进行测试。
在 2013 年发表在《中风》杂志上的一篇论文中，兹洛科维奇及其同事评估了 3K3A-APC 研究，以确定它是否符合 STAIR 标准。例如，一种潜在的中风药物必须在两种动物物种（在这种情况下，大鼠和小鼠）的性别中显示出 具有治疗 前景。动物行为和组织样本都必须在中风后验证药物的疗效。他们总结说， 3K3A-APC 很容易满足所有 STAIR 标准。在引用的其他证据中， 3K3A-APC 减少了脑组织中风损伤体积，并阻止了 tPA 引起的一些出血。
然而， 2013 年论文所依赖的大部分证据现在都受到质疑。
《科学》杂志向南加州大学神经学家帕特里克 · 莱登（ Patrick Lyden ）提供了档案，他是 3K3A-APC 2 期试验的首席研究员，也是计划中的 3 期研究的负责人。在 Zilkha 研究所工作的 Lyden 是 Stroke 论文的作者，该论文证明 3K3A-APC 已准备好进行临床试验，他在一份声明中说，兹洛科维奇论文中所谓的问题被其他来源对该药物的支持所抵消。
但是，根据举报人和其他人的说法，即使 3K3A-APC 确实符合 STAIR 标准，该药物的 2 期试验（称为 RHAPOSODY ）也是有问题的。他们说，这次试验可能无意中偏袒了 3K3A-APC 。中风患者在标准 治疗 后服用 ZZ Biotech 药物或安慰剂 - tPA ，手术去除凝块，或两者兼而有之。但根据 RHAPSODY 试验的最终报告，在接受两种标准治疗的患者中， 安慰剂组接受 tPA 的时间平均比接受 ZZ Biotech 实验药物的患者晚 2 小时以上 。已发表的最终试验报告中的表格似乎表明，一些安慰剂患者甚至在美国卒中协会批准的急性缺血性卒中后不超过 4.5 小时的窗口之外获得了 tPA 。
“ 即使是几分钟（在获得 tPA 之前的延迟）也被认为是一个显着的差异， ” 波士顿大学的神经科学家 Andreas Charidimou 说，他审查了档案。这种差异 “ 推动了数据显示实验药物的益处 ” 。
为了回应这种担忧，莱登向《科学》杂志提供了不同版本的 2 期试验数据，显示接受 tPA 的安慰剂患者没有延迟。但在修订后的数据表中，通过手术切除血栓然后服用安慰剂的患者平均比后来接受 3K3A-APC 治疗的手术患者等待时间长 2 小时以上。一些安慰剂患者的手术时间超过了研究规定的 6 小时限制。虽然没有迹象表明 治疗 被故意推迟，但该试验的预先设定的标准表明这些患者不应该有资格参加这项研究。
资深中风调查员 Charidimou 表示，手术前延迟的时间越长，预防脑损伤的成功率就越低。因此，莱登的新数据表，就像已发表的版本一样，表明该实验有利于接受 3K3A-APC 治疗的患者， Charidimou 认为。
尽管存在这两种可能的优势，但 3K3A-APC 在脑出血量方面与安慰剂相比并未显示出统计学上的显着优势。 3K3A-APC 在出血率方面的优势仅对使用脑部扫描检测到的最微小的无症状出血几乎没有显着意义。除了该化合物使用后不久的六人死亡外，一些神经学家还担心，治疗组中比安慰剂组更多的患者在干预后的几天内经历了潜在的破坏性脑肿胀 - 这与药物的预期效果相反。
莱登对这些负面解释提出了质疑，称部分原因是该试验规模较小， “ 安全性结果没有统计学上的显着差异 ” ， 3 期试验将更好地评估任何药物副作用。
《科学》 还与 ZZ Biotech 的首席执行官 Pryor 和 3K3A-APC 的联合开发者 格里芬 分享了档案。两人都为这种药物辩护。
“ 兹洛科维奇教授的实验室已经使用 3K3A-APC 运行了大多数中风动物模型，其他实验室的结果也显示出类似的发现，我们所看到的一切都与药物的外部机制一致， ”Pryor 在他的声明中说。他补充说，有证据表明它足够安全，可以进行进一步的测试。 “ 如果从现在到那时发现任何会改变我们感觉的事情，我们有时间停止研究开始。
在 格里芬 向《科学》杂志发表的声明中，他说来自几个实验室的大量证据支持了 3K3A-APC 的前景。 “ 没有理由暗示有必要推迟 RHAPSODY 试验的继续，因为目前关于 3K3A-APC 的基本知识存在任何重大缺陷， ” 他说，称该档案的说法是 “ 不合理的断言 ” 。
格里芬是兹洛科维奇发表 20 多年来发表的 11 篇论文的合著者。格里芬告诉《科学》杂志，他坚持那些涉及 APC 的人的 “ 基本主要结论 ” ，他说他不能保证被标记为可能被改变的特定图像，因为他无法获得原始图像进行比较。 格里芬称兹洛科维奇为 ” 一位杰出的科学家 ...... 无可挑剔的正直。 ”
如果兹洛科维奇的工作因草率或不当行为而被揭开，神经学研究的几个子领域可能会面临清算。档案中受到质疑的所有论文在某种程度上都与兹洛科维奇对血脑屏障的 40 年兴趣有关，这在 CAA ，阿尔茨海默氏症，中风和其他神经系统疾病的研究中变得越来越重要。例如，美国 NIH 对 “ 血脑屏障 ” 和 “ 阿尔茨海默氏症 ” 研究的资助从 2006 年的 1300 万美元飙升至去年的 2.41 亿美元。该机构的资金也大幅增加，用于检查血脑屏障和中风或 周细胞 的工作。
举报人档案中描述的基础科学论文，不包括最近发布的预印本，已被引用超过 8400 次。根据 Dimensions 的数据，平均而言，这些论文的影响力是同年发表的相同领域同类论文的 27 倍。它们已被 30 家公司、大学和基金会的 49 项专利引用，这表明人们对将现在有问题的发现商业化产生了广泛的兴趣。
对 谢弗 教授 来说，档案的发现 “ 无疑引发了对 [ 所有被质疑的论文 ] 进行有力调查的需要，该调查一直追溯到原始数据，包括对进行这项工作的科学家的采访。 谢弗 教授 补充说，目标是看看兹洛科维奇的哪些贡献是基于他自己实验室或其他实验室的可靠数据。 “ 在进行调查之前，科学界应该谨慎地建立这些结果。
在档案创建之前，帕特里克和比克已经向几家期刊表达了担忧 ， 要求进行检查，这些期刊发表了一些兹洛科维奇的论文。 其中有 六 篇论文已经 进行了更正。在《科学》杂志向兹洛科维奇提供档案后，他或同事也在 PubPeer 上回应了对其他几篇论文的评论，称更正正在进行中。
兹洛科维奇的工作无效将对阿尔茨海默氏症和 CAA 的其他研究以及中风药物开发造成多大的损害还有待观察。这是 “ 价值百万美元的问题之一， ”Charidimou 说。 “ 我们需要澄清这些发现中哪些是可复制和正确的，哪些是完全错误的。
对研究的任何影响都可能需要数年时间才能显现出来。但在接下来的几周里， NIH 和 FDA 将面临一个紧迫的问题：是否推迟或停止 3K3A-APC 的人体测试。与美国 NIH 一样， FDA 拒绝就此事发表评论。
如果 临床试验 继续进行， NIH 应该迫使兹洛科维奇和他的亲密合作者 “ 回避 试验 的 运行 ， ” 卡尔加里大学神经学家埃里克史密斯说。 “ 如果留下任何没有冲突的调查人员， ” 他补充说，他们应该 “ 向一个独立的监督委员会证明，有足够的支持科学理由，独立于兹洛科维奇的工作，继续下去。 ” 他说，证据必须令人信服。 “ 作为中风试验的现场调查员，根据我现在所知道的情况，我不会同意参加 3 期试验。
Misconduct concerns, possible drug risks should stop major stroke trial, whistleblowers say | Science | AAAS
本文是 美利坚大学调查报道研讨会的玛德琳 · 谢勒（ Madeleine Sherer ）和科学特约记者凯瑟琳 · 奥格雷迪（ Cathleen O'Grady ）的报道。
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