科学网—解码蛋白质相互作用：迈向个性化医疗的一步
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2024-12-5 21:03
| 个人分类: 新科技 | 系统分类: 海外观察
解码蛋白质相互作用：迈向个性化医疗的一步
诸平
FMI researchers have shed light into how a key DNA-binding protein interacts with its partners. Image credits: Alexandra Bendel
据瑞士巴塞尔的弗里德里希·米歇尔生物医学研究所 { Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research (FMI), Basel, Switzerland}2024 年 12 月 3 日提供的消息，解码蛋白质相互作用：迈向个性化医疗的一步（ Decoding protein interactions: A step toward personalized medicine ）。
了解蛋白质如何相互作用对于解码细胞过程和通讯至关重要。在一项开创性的研究中，弗里德里希·米歇尔生物医学研究所（ FMI ）的研究人员探索了蛋白质中每一种可能的突变如何影响其与其伴侣结合的能力，从而揭示了突变如何影响细胞功能和蛋白质的进化。相关研究结果 2024 年 10 月 14 日已经在《自然通讯》（ Nature Communications ） 杂志网站发表 —— Alexandra M. Bendel , Andre J. Faure , Dominique Klein , Kenji Shimada , Romane Lyautey , Nicole Schiffelholz , Georg Kempf , Simone Cavadini , Ben Lehner , Guillaume Diss . The genetic architecture of protein interaction affinity and specificity. Nature Communications , 2024, 15, Article number: 8868. DOI: 10.1038/s41467-024-53195-4 . Published: 14 October 2024. https://www.nature.com/articles/s41467-024-53195-4
参与此项研究的除了来自瑞士巴塞尔的弗里德里希·米歇尔生物医学研究所 (FMI) 的研究人员之外，还有来自瑞士巴塞尔大学（ University of Basel, Basel, Switzerland ）、瑞士洛桑联邦理工学院瑞士实验癌症研究所 {Swiss Institute for Experimental Cancer Research, École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), Lausanne, Switzerland} 、西班牙巴塞罗那科技学院基因组调控中心 {Center for Genomic Regulation (CRG), The Barcelona Institute of Science and Technology, Barcelona, Spain} 、西班牙巴塞罗那 ALLOX （ ALLOX, C/ Dr. Aiguader, 88, PRBB Building, Barcelona, Spain ）、西班牙庞培法布拉大学 {Universitat Pompeu Fabra (UPF), Barcelona, Spain} 、西班牙巴塞罗那加泰罗尼亚高等教育机构 {Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats (ICREA), Barcelona, Spain} 以及英国欣克斯顿威康桑格研究所（ Wellcome Sanger Institute, Hinxton, UK ）的研究人员。
蛋白质：细胞的主力（ Proteins: The Cellular Workhorses ）
蛋白质是执行各种任务的基本分子，从催化化学反应到使细胞之间的通信成为可能。为了正常工作，蛋白质必须与特定的伙伴分子结合。这些相互作用中的错误可以破坏细胞过程并导致疾病。
蛋白质中的氨基酸序列决定了它与其它分子结合的能力。这一序列的变化——突变——可以改变蛋白质与其伴侣的相互作用，潜在地影响其功能和细胞的健康。
蛋白质突变的全面研究（ A Comprehensive Look at Protein Mutations ）
为了了解突变如何影响蛋白质相互作用， FMI 纪尧姆·迪斯实验室（ Guillaume Diss’s lab at FMI ）的研究人员研究了一种名为 JUN 的蛋白质，这种蛋白质在 DNA 结合和细胞信号传导中起着至关重要的作用。该团队将突变引入 JUN 的每个氨基酸中，并测试了这些变化如何影响其与 54 种不同伴侣蛋白的相互作用。
该研究揭示了突变对 JUN 的两个关键影响。首先，一些突变影响了结合亲和力，即 JUN 与所有伴侣蛋白的结合强度。较高的结合亲和力意味着蛋白质更有效地附着在它的伙伴身上，而较低的亲和力意味着较弱的相互作用。其次，其他突变影响特异性，或 JUN 选择性结合某些伴侣的能力。这决定了 JUN 如何精确地“选择”它的合作伙伴。这两个因素是相互关联的：突变增加了一个伴侣的特异性，往往会降低对其他伴侣的结合亲和力。
对进化和医学的启示（ Implications for Evolution and Medicine ）
这项研究首次研究了蛋白质中所有可能的突变如何影响与整个家族伙伴的相互作用，为蛋白质如何适应和进化提供了新的见解。通过解码这些相互作用规则，该研究为预测突变如何导致疾病开辟了途径。
这样的预测模型可以在个性化医疗中发挥关键作用。例如，了解基因变异如何影响蛋白质相互作用可能有助于评估阿尔茨海默病（ Alzheimer’s disease ）或 2 型糖尿病（ type 2 diabetes ）等疾病的个体风险，为靶向治疗铺平道路。纪尧姆·迪斯指出，这项工作有助于弥合蛋白质的复杂行为与其在健康和疾病中的作用之间的差距。
这项工作得到了诺华研究基金会 （ Novartis Research Foundation ）、 SNF 项目（ SNF Project grant 197593 ）、欧洲研究理事会 { European Research Council ( ERC ) Advanced grant (883742)} 、西班牙科学与创新部 { Spanish Ministry of Science and Innovation (LCF/PR/HR21/52410004, EMBL Partnership, Severo Ochoa Center of Excellence)} 、贝当古·舒勒基金会（ Bettencourt Schueller Foundation ）、 安盛研究基金 （ AXA Research Fund ）、大学和研究经费管理机构 { Agencia de Gestio d’Ajuts Universitaris i de Recerca (AGAUR, 2017 SGR 1322)} 、加泰罗尼亚自治政府 CERCA 计划（ CERCA Program/Generalitat de Catalunya ）、拉蒙·卡扎尔奖学金 { Ramón y Cajal fellowship (RYC2021-033375-I)} 的资助。
上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览 原文 或者 相关报道 。
Abstract
The encoding and evolution of specificity and affinity in protein-protein interactions is poorly understood. Here, we address this question by quantifying how all mutations in one protein, JUN, alter binding to all other members of a protein family, the 54 human basic leucine zipper transcription factors. We fit a global thermodynamic model to the data to reveal that most affinity changing mutations equally affect JUN’s affinity to all its interaction partners. Mutations that alter binding specificity are relatively rare but distributed throughout the interaction interface. Specificity is determined both by features that promote on-target interactions and by those that prevent off-target interactions. Approximately half of the specificity-defining residues in JUN contribute both to promoting on-target binding and preventing off-target binding. Nearly all specificity-altering mutations in the interaction interface are pleiotropic, also altering affinity to all partners. In contrast, mutations outside the interface can tune global affinity without affecting specificity. Our results reveal the distributed encoding of specificity and affinity in an interaction interface and how coiled-coils provide an elegant solution to the challenge of optimizing both specificity and affinity in a large protein family.
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